Связь уровня фекального зонулина и кальпротектина с факторами сердечно-сосудистого риска и поражением органов-мишеней в выборке пациентов с метаболическими нарушениями

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин смертности во всем мире, несмотря на достижения в области сердечнососудистой профилактики и лечения. Последние годы активно изучается новый фактор риска ССЗ, такой как состояние кишечной микробиоты, нарушение функции которой ведет к хроническому низкоуровневому воспалению и повышенной кишечной проницаемости [1, 2].

Помимо инвазивных методов оценки целостности кишечного барьера (электронная микроскопия, трансэпителиальное/трансэндотелиальное электрическое сопротивление), возможно измерение суррогатных биомаркеров состояния микробиоты кишечника, таких как альфа-1-антитрипсин, белок, связывающий жирные кислоты, кальпротектин и зонулин.

Кальпротектин высвобождается в кровоток при воспалительных процессах либо пассивно за счет повреждения клеток, либо путем активной секреции. Помимо того, что он является биомаркером активности заболевания при различных воспалительных состояниях, повышенный уровень кальпротектина предсказывает сердечно-сосудистые события в общей популяции, а также предполагается, что он является медиатором ССЗ [3].

Зонулин относится к семейству белков, регулирующих кишечную проницаемость. Он контролирует межклеточные соединения, "открывая" или "закрывая" плотные контакты между клетками эпителия кишечника [4]. При исследовании уровня зонулина у метаболически здоровых и нездоровых лиц было показано, что зонулин был значительно повышен у пациентов с кардиометаболическими нарушениями: артериальной гипертензией, избыточной массой тела, дислипидемией и инсулинорезистентностью [5]. Хроническое воспаление, вызванное эндотоксемией вследствие повышения проницаемости кишечника, оказалось ассоциировано не только с инсулинорезистентностью, но и атеросклерозом. Известно, что уровень зонулина растет с возрастом, однако история сердечно-сосудистых инцидентов значительно меняет этот тренд. Так, здоровые долгожители имеют значимо более низкие уровни сывороточного зонулина и липополисахарида, чем молодые пациенты с острым инфарктом миокарда [6].

Несмотря на то, что кальпротектин и зонулин в настоящее время активно изучаются, по-прежнему недостаточно данных о их роли в развитии кардиометаболических нарушений и ССЗ у пациентов без соматических и воспалительных заболеваний кишечника. В российской литературе встречаются исследования у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, целиакией, пищевой аллергией, ревматическими болезнями и воспалительными заболеваниями кишечника, данные оценки суррогатных маркеров состояния микробиоты в популяционных выборках отсутствуют.

Целью нашего исследования было изучение связи уровней фекального зонулина и кальпротектина с факторами сердечно-сосудистого риска и поражением органов-мишеней среди участников с метаболическими нарушениями из популяционной выборки жителей Санкт-Петербурга 35-75 лет.

Материал и методы

Участники популяционной выборки жителей Санкт-Петербурга в рамках эпидемиологического исследования "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации" были обследованы исходно в 20122013гг [7] и приглашены на повторный однодневный амбулаторный визит в 2021-2022гг. Критерием для приглашения было наличие метаболических нарушений по данным инициального визита: избыточная масса тела (индекс массы тела ≥25 кг/м2), гипергликемия натощак (глюкоза ≥5,6 ммоль/л при отсутствии сахарного диабета по данным анамнеза). Данные метаболические отклонения были выявлены у 954 (64,2%) пациентов, среди которых случайным образом для более глубокого обследования были приглашены 200 человек, первым пришедшим на обследование 86 пациентам определили фекальный кальпротектин и зонулин. Все участники подписали информированное согласие. Исследование одобрено локальным этическим комитетом (номер протокола ЛЭК: № 193 от 08.10.2012 и № 04-21 от 12.04.2021).

Критерии исключения были следующие: значимая сердечно-сосудистая патология (хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса, гемодинамически значимые нарушения сердечного ритма, гемодинамически значимые пороки клапанов, пациенты с имплантированными устройствами, острый инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения в предыдущие 6 мес.), скорость клубочковой фильтрации <30 мл/ мин/1,73 м2, повышение аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, заболевания щитовидной железы (тиреотоксикоз, некомпенсируемый гипотиреоз в момент скрининга), медикаментозное или бариатрическое лечение ожирения в анамнезе и в момент включения, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), онкологические и миелопролиферативные заболевания не в стадии ремиссии, злоупотребление психоактивными веществами, алкоголем, беременность или период лактации.

Всем пациентам проводилось анкетирование, осмотр с измерением антропометрических показателей, артериального давления (АД) и пульса, лабораторное и инструментальное обследование.

Анкетирование включало 10 разделов: опросник, включающий модули вопросов относительно пищевых привычек, физической активности, курения, употребления алкоголя (AUDIT — тест для оценки потребления алкоголя), состояния здоровья, сна, экономических условий и работы, стресса, тревоги и депрессии (Госпитальная Шкала Тревоги и Депрессии HADS), оценки жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (опросник 7×7 (7 симптомов за 7 дней)), анкета частоты употребления продуктов питания (перевод европейского варианта Food frequency questionnaire — FFQ).

При антропометрии измерение роста (медицинский ростомер (Россия)) и веса (медицинские весы ВЭМ-150 — "Масса-К" (Россия)) проводилось без обуви и верхней одежды с последующим расчетом индекса массы тела по формуле Кетле, (отношение массы тела в килограммах к росту в метрах, возведенному в квадрат). Измерение окружности талии и окружности бедер проводилось с помощью стандартной гибкой сантиметровой ленты: окружность талии измеряли в положении стоя на подмышечной линии между нижним краем нижнего ребра и верхней точкой подвздошного гребня тазовой кости, окружность бедер измеряли на уровне максимально выступающих точек ягодиц в положении стоя.

Измерение АД и частоты сердечных сокращений было выполнено при помощи автоматического аппарата OMRON на правой руке после 5 мин отдыха сидя трижды: 2 раза сидя и 1 раз стоя (после 3 мин ортостаза). Далее из результатов двух измерений сидя рассчитывались средние значения систолического (САД) и диастолического АД, частота сердечных сокращений.

Натощак были определены следующие лабораторные показатели: общий холестерин, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды высокой плотности (ЛВП), триглицериды, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, креатинин, мочевая кислота, щелочная фосфатаза, гликированный гемоглобин, инсулин, глюкоза (Abbott Architect 8000, США; реагенты Abbott Diagnostic). Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле CKD-EPI. Уровни инсулина, витамина Д, N-концевого мозгового натрийуретического пептида, С-реактивного белка (СРБ), тиреотропного гормона и кортизола определяли натощак (Cobas Integra 400 plus, Швейцария; реагенты Roche-diagnostics). Индекс инсулинорезистентности НОМА (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) рассчитывали по формуле: уровень глюкозы в крови натощак × инсулин × 0,138. Инсулинорезистентность определяли в случае HOMA ≥2,6 [8].

В образцах утренней порции мочи определялось соотношение альбумина/креатинина на Abbott Architect 8000. Определение в кале уровня кальпротектина выполнено с помощью набора реактивов BUHLMANN fCAL ELISA Calprotectin, BUHLMANN Laboratories AG и уровня зонулина — Zonulin ELISA, Immundiagnostik. Повышение уровня кальпротектина регистрировалось при значении >50 мкг/г [9]. В связи с тем, что в настоящее время отсутствуют единые критерии повышенного уровня зонулина, мы пользовались описанными в предыдущих публикациях: >78 нг/мл [10] и >83,15 нг/мл [11].

Оценку скорости распространения пульсовой волны проводили на приборе "SphygmoCor" (AtCor, Австралия) методом аппланационной тонометрии. Пульсовую волну регистрировали последовательно на проксимальной (сонной) и на дистальной (бедренной) артериях, с одновременной регистрацией электрокардиограммы. За норму принимался показатель <10 м/с [12]. Определение сердечнолодыжечного сосудистого индекса выполняли на аппарате VaSera VS 1500 (FukudaDenshi, Япония). На вероятное наличие артериосклероза указывает величина показателя >9,0 хотя бы с одной из сторон [13]. Лодыжечно-плечевой индекс был рассчитан с помощью аппарата VaSera VS 1500 (Fukuda Denshi, Япония) как отношение САД на ноге (в области лодыжки) к САД на плечевой артерии. За норму принимался показатель >0,9, за снижение — показатель ≤0,9 хотя бы с одной из сторон [12].

Ультразвуковое исследование сонных артерий выполнено с помощью портативной диагностической системы My Sono U6 (Samsung, Корея). Стандартный протокол включал в себя измерения билатерально на расстоянии 1 см от бифуркации общей сонной артерии по ее задней стенке в трех позициях (передней, средней и задней продольной). Толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) определялась как расстояние между первой и второй эхогенной линией лоцируемого сосуда. Проводилась оценка факта наличия или отсутствия атеросклеротических бляшек (АСБ)

с оценкой степени стеноза, измеренного методом "по диаметру" в %. За увеличение ТИМ принималось значение >0,9 мм [12]. Локальные утолщения ≥1,5 мм расценивались как АСБ.

Эхокардиография выполнялась на аппарате General Electric Vivid 7 pro. Производилась оценка параметров согласно стандартному протоколу, в т.ч. оценка гипертрофии левого желудочка согласно критериям: индекс массы миокарда >115 г/м2 у мужчин, >95 г/м2 у женщин [12].

Для оцениваемых параметров была проверена статистическая гипотеза об отсутствии эквивалентности средних по двустороннему критерию с уровнем значимости 0,05. Категориальные (качественные) данные были описаны с использованием процентных и абсолютных значений. Интервальные (количественные) данные были представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (для нормально распределенных данных) или с использованием медианы и межквартильного интервала (для распределений, отличных от нормального). Данные были проверены на нормальность с помощью теста Колмогорова-Смирнова или Шапиро-Уилка. Сравнение между двумя группами интервальных данных производилось с помощью критерия Уилкоксона со знаком ранга. Для категориальных данных сравнения проводились с использованием критерия Макнемара χ2 с поправкой на непрерывность Йейтса, с использованием точного критерия Фишера и критерия ANOVA on Rankings. Для анализа данных с нормальным распределением был использован критерий корреляции Пирсона. Для распределения данных, отличного от нормального, использовалась модель линейной регрессии. Все расчеты проводились при помощи пакета SPSS (SPSS Statistics, версия 22, США).

Результаты

В анализ вошли 86 пациентов, из них 36 (41,8%) мужчин и 50 (58,2%) женщин, которым было проведено исследование фекального зонулина и кальпротектина. Общая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Обследованная когорта с метаболическими нарушениями характеризовалась высокой распростра-

ненностью абдоминального ожирения, дислипидемии и инсулинорезистентности с небольшими гендерными различиями. Несмотря на значимо более высокий возраст обследованных женщин, у мужчин регистрировался значимо более высокий уровень САД. Обращает на себя внимание высокая распространенность у женщин абдоминального ожирения (90%), сахарного диабета (24%) и инсулинорезистентности (70%). В этой выборке с метаболическими нарушениями была низкая распространенность ССЗ (всего 1 пациент с инфарктом миокарда и 2 — с инсультом в анамнезе). Обращает на себя внимание, что у четверти обследуемых встречается повышение маркера воспаления СРБ (24%) и высокая распространенность недостаточного уровня витамина Д (76,7%).

По результатам опроса в отношении жалоб со стороны ЖКТ большинство не имело жалоб на выраженные боли и жжение в области желудка и живота — 84 участника (97,7%). Половина участников не описывает жалобы нарушения частоты и/или консистенции стула (51 участник (59,3%)). Уровни кальпротектина и зонулина не зависели от наличия жалобы со стороны ЖКТ.

По результатам инструментальной оценки состояния сердца, сосудов и почек были получены следующие результаты, представленные в таблице 2.

При минимальной распространенности почечной дисфункции, снижения лодыжечно-плечевого индекса и умеренной распространенности гипертрофии левого желудочка, повышенной артериальной жесткости, наибольшее бремя поражения сосудистой стенки представлено признаками атеросклероза — у 73% участников обнаружено утолщение ТИМ или сформированная АСБ. Участники мужского пола отличались от участниц женского пола только более значимо низким уровнем скорости клубочковой фильтрации.

При анализе суррогатных маркеров микробиоты было продемонстрировано, что их повышение встречается примерно у 20-30% пациентов с метаболическими нарушениями, одновременное повышение кальпротектина и зонулина у четверти участников, а хотя бы один из показателей повышен почти у половины когорты. Гендерные различия отсутствовали (табл. 3).

При разделении пациентов на группы в зависимости от наличия АСБ значимо не различались уровни кальпротектина (38 [ 29,8;88,5] vs 34 [ 12,4;47,5] мкг/г) и зонулина (36,4 [ 21,2;124] vs 51,9 [ 30,0;120] нг/мл), как и распространенность повышенных уровней этих показателей (независимо от критериев).

С целью поиска ассоциаций маркеров поражения кишечной стенки с факторами риска ССЗ, нами был выполнен анализ линейной регрессии, с поправкой на пол и возраст (табл. 4 и 5).

Был выявлен ряд ассоциаций уровня кальпротектина с показателями дислипидемии, ожирения, воспаления и атеросклеротического поражения сосудов. Помимо диетических паттернов были определены социально-экономические показатели, такие как депрессия и финансовая поддержка детей, которые косвенно могут влиять на количество и состав потребляемых продуктов. Финансовую поддержку детей получали небольшое количество участников — всего 9 (10,6%). Вышеописанный признак депрессивного состояния часто или практически все время отмечают 15 участников (17,4%).

Согласно полученным данным, уровень зонулина связан с уровнем N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и наличием дефицита витамина Д, а также наличием заболевания желчного пузыря и диетическими паттернами (благоприятными при потреблении овощей, зерновых и отрицательными при употреблении бекона).

Обсуждение

В настоящее время доказана роль нарушения микробиоты кишечника в развитии ССЗ, что реализуется через состояние кишечной стенки. Одними из маркеров, отражающих состояние кишечной стенки, являются кальпротектин и зонулин. В свою очередь, на выработку и активность кальпротектина и зонулина способны повлиять ряд факторов, в числе которых следует упомянуть влияние хронического воспаления, диеты и некоторых психических расстройств (тревоги и депрессии). По результатам проведенного нами исследования пациентов с метаболическими нарушениями из популяционной выборки жителей Санкт-Петербурга были обнаружены ассоциации уровня кальпротектина и зонулина с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска (ожирение, дислипидемия, повышенный уровень СРБ), дефицитом витамина Д, с признаками атеросклеротического поражения артерий, сопутствующими заболеваниями ЖКТ и щитовидной железы, диетическими паттернами и некоторыми социально-экономическими показателями.

По результатам анализа показателей липидного обмена нами была выявлена положительная ассоциация кальпротектина с уровнем липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов, отрицательная — с уровнем ЛВП и его снижением, что соотносится с данными других авторов. Так, у больных с аксиальным спондилоартритом было выявлено, что кальпротектин отрицательно коррелировал с ЛВПхолестерином и положительно — с индексом атерогенности [14].

Кроме того, из классических факторов сердечнососудистого риска нами была обнаружена связь уровня кальпротектина с наличием ожирения независимо от критерия его диагностики. Необходимо отметить, что подобные ассоциации были продемонстрированы и другими авторами: индекс массы тела являлся независимым фактором, определяющим концентрацию кальпротектина. При обследовании когорты, состоящей из 199 человек, разделенных на четыре группы в зависимости от наличия или отсутствия диабета 2 типа и ожирения, было обнаружено, что у пациентов, не страдающих сахарных диабетом, уровень кальпротектина оказался выше у лиц с ожирением по сравнению с пациентами без ожирения [15].

При анализе результатов исследования сосудистой стенки нами была выявлена связь повышенного уровня кальпротектина с признаками атеросклероза: увеличением ТИМ сонных артерий и наличием АСБ, что может свидетельствовать о возможной роли кишечного воспаления в атерогенезе. Ранее на когорте больных с атеросклерозом периферических артерий (n=331, средний возраст 70 лет) было показано, что в АСБ регистрируются высокие уровни кальпротектина, кроме того, высокие уровни кальпротектина в сыворотке ассоциировались с повышенным риском конечных точек (ампутация конечности, смерть по причине ССЗ) в 1,8 раз (p=0,034) [16]. В исследовании 2022г была также выявлена положительная связь между уровнем кальпротектина в сыворотке и наличием АСБ в коронарных артериях у пациентов с псориазом [17].

Данные об ассоциации кальпротектина с повышенным уровнем СРБ широко представлены в исследовании больных с различными ревматическими заболеваниями (анкилозирующий спондилоартрит, ревматоидный артрит), характеризующихся, в свою очередь, высоким риском развития ССЗ [18]. Нам не удалось найти данных литературы о взаимосвязи СРБ и кальпротектина у больных ССЗ, за исключением промежуточных результатов проспективного исследования на когорте больных с хронической болезнью почек (n=160, средний возраст 61 год). Авторы указывают на то, что у пациентов с хронической болезнью почек, перенесших сердечнососудистые события, регистрировались более высокие уровни кальпротектина и СРБ. Однако кальпротектин и СРБ между собой коррелировали слабо [19].

Пищевые привычки, несомненно, оказывают большое влияние на состав микробиома и воспаление кишечной стенки. Согласно нашим данным, повышенный уровень кальпротектина оказался ассоциирован с употреблением алкогольных напитков, субпродуктов (печени), масла, хлеба и макаронных изделий, а также бобовых. Более частое употребление мяса было ассоциировано с повышенным уровнем кальпротектина, хотя не все авторы подтверждают эту связь [20]. Можно предположить, что выявление ассоциации кальпротектина с употреблением хлеба и макаронных изделий может быть связано с содержанием в них глютена. В исследовании, направленном на изучение влияния безглютеновой диеты с низким содержанием ферментируемых углеводов (FODMAP/LF-GFD) на клинические симптомы синдрома раздражённого кишечника, разнообразие микробиоты кишечника и уровень фекального кальпротектина у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (n=42, средний возраст — 37,8 лет) было выявлено значительное снижение уровня фекального кальпротектина после 6 нед. диетического вмешательства [21].

Наши результаты демонстрируют связь уровня кальпротектина с потреблением пива и крепких алкогольных напитков. Существуют данные, что чрезмерное употребление алкоголя может стимулировать развитие воспаления в организме: у лиц, злоупотребляющих алкоголем (n=61, средний возраст — 43,6 лет), определялись достоверно более высокие концентрации сывороточного кальпротектина, интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-α и ИЛ-10 по сравнению со здоровыми контролями [22].

Наличие связи повышенного уровня кальпротектина с употреблением биодобавок и минеральных комплексов, по-видимому, может быть связано с входящим в их состав L-карнитином, который, в свою очередь, участвует в метаболическом пути синтеза триметиламиноксида, показавшего прямую ассоциацию с развитием атеросклероза и других ССЗ [23]. Среди показателей образа жизни нами были выявлены наиболее значимые ассоциации кальпротектина и признака депрессивного состояния, что не противоречит литературным данным, доказавшим наличие связи между воспалением кишечной стенки и депрессией. Так, в исследовании на когорте лиц, страдающих болезнью Крона и язвенным колитом (n=30, средний возраст 46,5 лет), было показано, что уровни кальпротектина у пациентов с депрессией легкой, средней и умеренно-тяжелой степени тяжести были достоверно выше, чем у пациентов с минимальным уровнем депрессии. Уровень кальпротектина коррелировал со следующими симптомами депрессии: утомляемостью, замедленностью движений и нарушениями сна. Кальпротектин был независимым предиктором, ROC анализ показал, что уровень кальпротектина 131 мкг/г или выше имеет чувствительность 82%, специфичность 61% и точность 70% для прогнозирования возникновения депрессии [24]. Среди сопутствующих соматических заболеваний мы выявили ассоциацию повышенного уровня кальпротектина с наличием заболеваний щитовидной железы. Безусловно, патология щитовидной железы играет большую роль в регуляции работы ЖКТ и иммунного ответа. В основном в литературе можно встретить исследования, показавшие связь кальпротектина с вероятностью развития офтальмопатии при болезни Грейвса, активностью аутоиммунного тиреоидита и прогнозом при карциноме щитовидной железы [25].

Нами были полученные данные, свидетельствующие о прямой связи между уровнем зонулина и NTproBNP, которые ранее не были отмечены в исследованиях. Данные об уровне зонулина у больных ХСН в литературе встречаются противоречивые. В одной работе, посвященной изучению зонулина у пациентов с тяжелой ХСН и имплантированным кардиовертером-дефибриллятором (n=229, средний возраст 67 лет), авторы не выявили значимой связи зонулина и степени тяжести ХСН. В другом же исследовании учеными были выявлены более высокие уровни зонулина в группе больных ХСН по сравнению с контрольной группой, причем независимо от наличия ишемического генеза ХСН. Фракция выброса в этой выборке отрицательно коррелировала с уровнем зонулина в кале [26]. В нашей выборке пациентов у всех участников фракция выброса была >50% и только у 12,8% участников уровень NTproBNP был >125 пг/мл.

Полученные нами данные об ассоциации уровня витамина Д и зонулина находят подтверждение в клиническом исследовании, посвященном оценке взаимосвязи между низким уровнем витамина Д в сыворотке крови и измененной барьерной функцией кишечника у пациентов с диареей и синдромом раздраженного кишечника (n=36, средний возраст 43,1 года). Было показано, что уровень витамина Д отрицательно коррелировал с симптомами желудочно-кишечных расстройств и уровнем фекального зонулина. Следует отметить, что подавляющее большинство исследуемых нами пациентов не имели жалоб со стороны ЖКТ, что можно отнести к преимуществам данной работы [27]. Необходимо отметить, что на сегодняшний день данных о взаимосвязи зонулина и гиповитаминоза Д крайне мало, подобные исследования на когорте пациентов с дисметаболическими нарушениями отсутствуют.

Подобно кальпротектину, уровень зонулина повышался при употреблении мясного продукта (бекона), но, в отличие от кальпротектина, уровень зонулина снижался при употреблении в еду зерновых и хлеба. Несмотря на некоторые расхождения с ранее опубликованными результатами, наше наблюдение не может быть вызвано артефактами в данных или статистическом анализе — известный "положительный контроль" в виде ассоциации уровня зонулина с мясными продуктами и витамином Д, доказывает отсутствие систематических ошибок в данных или анализе. Мы предполагаем, что такой эффект может быть связан с субъективной недооценкой потребления хлеба участниками исследования. Обращает внимание отрицательная ассоциация между потреблением овощей (морковь, огурцы, помидоры, сладкий перец) и уровнем зонулина. В ряде исследований было показано, что соблюдение средиземноморской диеты, богатой овощами и фруктами, приводило к снижению уровня фекального зонулина [28].

К преимуществам данного исследования можно отнести вовлечение участников популяционной когорты, у которых отсутствует патология ЖКТ, ССЗ и системные заболевания, наличие широкого спектра инструментальных методов обследования. Другим важным достоинством является глубокое фенотипирование с оценкой как циркулирующих, так и визуализирующих биомаркеров. К ограничениям исследования следует отнести отсутствие группы здоровых лиц — всего у ~20% пациентов отсутствовали метаболические нарушения, а также небольшой размер выборки, который планируем в дальнейшем увеличить. Кроме того, к ограничениям данного исследования стоит отнести оценку наличия заболеваний органов ЖКТ с помощью опросника 7×7 без применения дополнительных методов обследования.

Заключение

Повышение уровня хотя бы одного маркера кишечной проницаемости и воспаления кишечной стенки встречается примерно у половины участников с метаболическими нарушениями из популяционной выборки жителей Санкт-Петербурга. Помимо связи кальпротектина и зонулина с метаболическими факторами риска и диетическими паттернами, уровень кальпротектина ассоциировался с атеросклеротическими изменениями сонных артерий. Дальнейшее исследование этой темы, расширение размеров популяционной когорты и спектра маркеров, могут позволить подтвердить выявленные закономерности и разработать диетические модели питания с учетом выявленных патологических диетических ассоциаций с суррогатными маркерами микробиоты.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.