Значимость катестатина в патогенезе сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных с неокклюзирующим коронарным атеросклерозом

Сердечная недостаточность (СН), получившая статус новой эпидемии в 1997г, остается актуальной клинической проблемой современного здравоохранения [1]. Примерно у половины пациентов с СН диагностируется сохраненная фракция выброса (СНсФВ) [2], а распространенность СНсФВ ежегодно увеличивается на 1% по сравнению с пациентами с СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) [3]. При этом лечение больных с СН сопряжено с высокими экономическими затратами, составляющими 1-2% от общего бюджета здравоохранения, и, согласно прогнозам, к 2030г ежегодные расходы здравоохранения будут составлять ~69,8 млрд долларов [1].

До сих пор остаются спорными механизмы развития и прогрессирования СНсФВ [2]. Однако растет понимание того, что данная патология представляет собой гетерогенный синдром с различными фенотипами и сопутствующими заболеваниями [1]. Известно, что влияние совокупности факторов риска и сопутствующих заболеваний приводит к повреждению сердца и активации симпатической нервной системы — одного из ключевых нейрогуморальных механизмов СН с формированием вегетативного фенотипа СНсФВ и последующим ремоделированием как кардиомиоцитов, так и нейронов, локализованных в миокарде, внутренних сердечных ганглиях и др. [4].

В качестве одного из маркеров, потенциально способного отражать повышенную нейрогуморальную нагрузку, в настоящее время рассматривается катестатин — пептид, супрессор и ингибитор высвобождения катехоламинов, выполняющий целый ряд регуляторных функций в организме, в т.ч. в миокарде — антиапоптотическую, антиатеросклеротическую, кардиопротективную, антигипертензивную, инсулиноподобную и др. [5]. Обсуждаются данные, свидетельствующие о положительном влиянии катестатина на вариабельность ритма сердца (ВРС) и возможности его использования в качестве маркера прогрессирующей СН [5]. Еще менее исследованной проблемой представляется патофизиологическое значение уровней катестатина при СНсФВ на фоне неокклюзирующего коронарного атеросклероза. По данному направлению имеются единичные данные, свидетельствующие о наличии более высокой выраженности симпатической активации при СН ишемического генеза по сравнению с неишемической СН [6]. При этом катестатин практически не изучался в Российской Федерации, на сегодняшний день имеется только 3 публикации в ведущих кардиологических журналах: две обзорные работы [7, 8] и  одно оригинальное исследование [9], что добавляет ещё больше важности проведению нового исследования.

Таким образом, целью работы являлась оценка у пациентов с неокклюзирующим коронарным атеросклерозом 1) патофизиологического значения и диагностической эффективности использования катестатина в  отношении выявления СНсФВ, 2) взаимосвязи уровней данного биомаркера с параметрами ВРС и выраженностью диастолической дисфункции.

Материал и методы

Набор пациентов осуществлялся на базе Научноисследовательского института кардиологии — филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук". Исследование было проведено в соответствии с  положениями Хельсинкской декларации и  одобрено локальным этическим комитетом данного научно-исследовательского института (протокол № 204 от 18 ноября 2020г). Информированное письменное согласие было получено от всех пациентов до их включения в исследование.

Исследуемая популяция. С  июня 2022г по январь 2023г было включено 83 пациента с  сохраненной ФВ левого желудочка (ЛЖ) (63 [ 60; 64]%) на фоне необструктивного поражения коронарных артерий, которые соответствовали критериям включения/исключения.

Критерии включения: 1) необструктивное (<50%) поражение коронарных артерий, по данным коронарной компьютерной томографической ангиографии; 2) сохраненная ФВ ЛЖ ≥50%; 3) синусовый ритм; 4) подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: 1) перенесенный ранее инфаркт миокарда; 2) плановая коронарная реваскуляризация и/или предшествующая реваскуляризация коронарных артерий; 3) систолическое артериальное давление >160  мм рт.ст.; 4) симптоматическая гипотензия со средним систолическим артериальным давлением <90 мм рт.ст.; 5) атриовентрикулярная блокада II-III степени и/или синдром слабости синусового узла; 6) персистирующая или хроническая форма фибрилляции и/или трепетания предсердий; 7) недостаточность или стеноз клапанов сердца ≥2 степени; 8) гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии; 9) перенесенная ранее тромбоэмболия легочной артерии с высокой легочной гипертензией (систолическое давление в  правом желудочке ≥45  мм  рт.ст.); 10) тяжелая форма бронхиальной астмы и/или хроническая обструктивная болезнь легких; 11) патология щитовидной железы; 12) скорость клубочковой фильтрации (по формуле CKD-EPI) <50 мл/мин/м2 ; 13) печеночная недостаточность класса С  по ЧайлдПью; 14) острые и  хронические воспалительные заболевания сердца; 15) уровень гемоглобина <100 г дл; 16)  инсульт или транзиторная ишемическая атака в  течение 90 дней до включения в  исследование; 17)  индекс массы тела >35  кг/м2; 18) желудочковая экстрасистолия III-V градации (по Lown).

Трансторакальная эхокардиография. Эхокардиографию выполняли всем пациентам по стандартному протоколу на аппарате EPIQ (Philips Ultrasound, Inc., США). Структуры сердца визуализировали по стандартной методике. Оценка диастолической дисфункции ЛЖ основывалась на шести показателях: зубец E, соотношение E/A, lateral e', средний E/e', индексированный объем левого предсердия и  пиковая скорость трикуспидальной регургитации. Диастолическую дисфункцию диагностировали при наличии ≥3 патологических значений.

Часть показателей рассчитывалась по формулам [10]:

Конечная систолическая эластичность ЛЖ (Es) = КСД/КСО; где КСД — конечно-систолическое давление ЛЖ, КСО — конечно-систолический объем ЛЖ.

Сердечно-сосудистое сопротивление (Ea) = КСД/ УО; где УО — ударный объем.

Миокардиальный стресс ЛЖ в  систолу (МСс) = САД*КСД/ТЗС ЛЖ в систолу*(1 + (ТЗС ЛЖ/КСР)); где САД — систолическое артериальное давление, КСР — конечно-систолический размер ЛЖ, а ТЗС — толщина задней стенки.

Миокардиальный стресс ЛЖ в  диастолу (МСд) = ДАД*КДД/ТЗС ЛЖ в  диастолу*(1 + (ТЗС ЛЖ/ КДР)); где ДАД — диастолическое артериальное давление, КДР — конечно-диастолический размер ЛЖ. МС ЛЖ — показатель, характеризующий силу натяжения волокон миокарда на единицу поперечного сечения стенки ЛЖ, и  количественно отражающий величины пред- и постнагрузки ЛЖ. В конце диастолы выражает преднагрузку, в конце систолы — постнагрузку (дин/см2).

Интегральный систолический индекс ремоделирования ЛЖ (ИСИР) как показатель, отражающий связь между систолической функцией ЛЖ и особенностями его геометрии, рассчитываемый как отношение ФВ к индексу сферичности (ИС) в систолу [10].

Интегральный диастолический индекс ремоделирования ЛЖ (ИДИР) = DeecT/ИС в диастолу, где DeecT — время замедления E-потока раннего наполнения [10].

Глобальная продольная деформация ЛЖ (GLS) оценивалась с  помощью 2D-speckle tracking. GLS рассчитывали и выражали как среднее значение всех проанализированных значений сегментарной деформации. Значения деформации были представлены в  абсолютных числах. Согласно рекомендациям, из анализа были исключены сегменты с  неприемлемо низким качеством отслеживания [11].

Суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ). ВСР оценивали с помощью суточного мониторирование ЭКГ в тот же день, когда были взяты образцы крови. Прием бета-блокаторов и антиаритмических препаратов отменяли как минимум за 48 ч до процедуры. Во время мониторирования ЭКГ разрешалась обычная повседневная деятельность. Были проанализированы параметры количественной оценки ВСР: SDNN—стандартное отклонение от среднего значения длительности всех R-R интервалов синусового ритма (NN-интервалов); SDANN — стандартное отклонение усредненных NN-интервалов, зарегистрированных для всех 5-минутных фрагментов; SDNNidx — среднее значение стандартных отклонений NN-интервалов, рассчитанное по 5-минутным интервалам; rMSSD — среднее значение стандартных отклонений NN-интервалов, вычисленных по 5-минутным промежуткам; NN50 (100, 200) — количество пар соседних интервалов NN, отличающихся более чем на 50 (100, 200) мс; pNN50 (100, 200)% — значение NN50 (100, 200), деленное на общее количество интервалов NN. С помощью спектрального анализа оценивали мощность спектра в диапазоне очень низких (<0,04 Гц) частот (VLF — показатель, связанный с активностью церебральных эрготропных систем и ренин-ангиотензиновой системы), в диапазоне низких (0,04-0,15 Гц) частот (LF — маркер симпатической модуляции) и в диапазоне высоких (0,15-0,4 Гц) частот (HF — маркер активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы), а также отношение LF/HF (индекс вагосимпатического взаимодействия) [12].

Забор крови и биохимический анализ. Образцы крови были получены путем венепункции, а центрифугированные образцы сыворотки хранились при температуре -26 C с одним циклом замораживанияоттаивания. Уровни биомаркеров в сыворотке анализировали методом иммуноферментного анализа (NT-proBNP, Biomedica, Австрия; катестатин, RayBio, США).

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ STATISTICA 10.0 и MedCalc 11.5.0.0. Для проверки статистических гипотез при сравнении 2 независимых групп использовали критерий МаннаУитни. Данные представляли в виде медианы и межквартильного интервала (P25;P75). При анализе качественных признаков проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия χ2 Пирсона.

Данные представляли в виде абсолютных чисел и процентного соотношения. Для выявления уровней катестатина для диагностики СНсФВ использовали ROCанализ с построением характеристической кривой и расчетом AUC (площади под кривой). Для поиска взаимосвязей между количественными переменными применяли корреляционный анализ с расчетом коэффициентов корреляции Спирмена. Критический уровень значимости p-value для всех используемых процедур анализа принимали равным 0,05. Источник финансирования: все этапы исследования выполнялись за счет гранта Российского научного фонда № 22-25-20019 и средств Администрации Томской области.

Результаты

В зависимости от наличия СНсФВ больные были разделены на 2 группы: группа 1 (n=63) включала больных с СНсФВ, а группа 2 (n=20) — больных без нее. Концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) были в 1,9 раза выше (p=0,023) в группе 1 по сравнению с группой 2. Сывороточные концентрации катестатина были ниже на 43,1% (р<0,001) у больных с СНсФВ, чем без нее. Другие исходные характеристики пациентов не отличались между группами (табл. 1).

Поскольку диагноз СНсФВ был установлен впервые, пациенты не получали оптимальной медикаментозной терапии: частота назначения бета-блокаторов составила 13,3%, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/антагонистов рецепторов ангиотензина II — 36,1%, статинов — 19,5%, диуретиков — 7,7%, дезагрегантов — 21,6%, новых пероральных антикоагулянтов — 14,5%, антиаритмических препаратов — 5,6%. Группы достоверно не различались по частоте назначаемости препаратов на момент включения в исследование (табл. 1). В последующем была проведена коррекция лечения и назначена оптимальная медикаментозная терапия в соответствии с современными клиническими рекомендациями.

Значения lateral e' были ниже на 33,5% (p=0,009), а отношение E/e' было выше на 11% (p=0,019) в группе 1 по сравнению с группой 2. Пиковая частота трикуспидальной регургитации была выше на 7,1% (p=0,021), значения LAVI выше на 22,5% (p=0,038), а абсолютное значение GLS ниже на 26,4% (p=0,007) в группе пациентов с СНсФВ, чем в группе без нее. У больных с СНсФВ значения МС в диастолу и систолу были выше на 9,7% (р=0,028) и 14,4% (р=0,023), соответственно, чем у больных без нее. Значения ИСИР были достоверно выше на 16,5% (p=0,032) в группе 1, чем в группе 2, когда значения ИДИР значимо не различались. Значения сердечно-сосудистого сопротивления были выше на 6,7% (p=0,021), тогда как конечная систолическая эластичность ЛЖ была ниже на 16,4% (p=0,018) в группе пациентов с СНсФВ по сравнению с пациентами без нее. Другие эхокардиографические параметры существенно не отличались между группами (табл. 2).

У больных с СНсФВ отмечено снижение значений основных временных параметров: значения SDNNidx были ниже на 12,5% (p=0,039), rMSSD на 42,5% (p<0,001), SDANN на 13,1% (p=0,006), а pNN50 были в 5 раз ниже (p=0,002) по сравнению с больными без СНсФВ, тогда когда HF была достоверно выше на 32,5% (p=0,016) у больных с СНсФВ по сравнению с больными без нее (табл. 3).

По данным ROC-анализа значения катестатина ≤132,83 мкг/мл (AUC=0,884; чувствительность 70,59%; специфичность 93,33%; p<0,001) были ассоциированы с наличием СНсФВ (рис. 1). При этом концентрации катестатина обратно пропорционально зависели от функционального класса (ФК) СН по NYHA (p<0,001): наиболее высокие уровни данного биомаркера были обнаружены у пациентов с ФК I по NYHA — 189 (292; 104) мкг/мл, а самые низкие — у пациентов с ФК III — 58 (43; 132) мкг/мл. Уровни катестатина у пациентов со II ФК СН составили 141 (87; 209) мкг/мл (рис. 2).

Уровни катестатина отрицательно коррелировали (табл. 4) со значениями NT-proBNP (r=-0,312, p=0,042), СРБ (r=-0,363; p=0,021), индексом массы миокарда ЛЖ (r=-0,412, p=0,009), КСР ЛЖ (r=-0,414; p=0,003), МСс (r=-0,579; p=0,005), DeecT (r=-0,364; p=0,032), а также со значениями ИДИР (r=-0,379; p=0,030), тогда как со значениями ВРС взаимосвязи обнаружено не было.

Обсуждение

Нейропептид катестатин представляет собой эндогенный никотиновый холинергический антагонист, который действует как плейотропный кардиопротекторный гормон [4]. Повышенные уровни противовоспалительного пептида катестатина, продукта расщепления прогормона хромогранина А, коррелировали с менее тяжелыми исходами при гипертонии, колите и диабете [4]. Kojima M, et al. подтвердили, что внутрикоронарная экспрессия катестатина была повышена у пациентов с ишемической болезнью сердца, но его уровни в плазме, которые в основном регулируются симпатоадреналовой системой, наоборот, оказались ниже по сравнению с больными без нее [13]. В другом исследовании установлено, что сниженные уровни катестатина обладали прогностическим значением в отношении развития СН у пациентов с артериальной гипертензией, хотя при сравнении концентраций данного биомаркера в зависимости от статуса артериального давления (нормотензивный или гипертензивный) значимых различий выявлено не было (1,36±0,03 vs 1,26±0,06 нг/мл, р=0,27) [14]. По данным Durakoglugil ME, et al. установлено, что разница в концентрациях катестатина между ранее не леченными пациентами с артериальной гипертензией и группой контроля была незначительной после поправки на такие факторы риска, как возраст, пол, рост и масса тела [15]. Напротив, Meng L, et al. показали, что концентрации катестатина были выше у пациентов с гипертонической болезнью, чем в контрольной группе (1,19±0,74 vs 1,53±0,72 нг/мл, p<0,01), но они также не выявили корреляции между катестатином и степенью артериальной гипертензии (1,56±0,59 vs 1,42±0,59 vs 1,57±0,76 нг/мл, p>0,05) [16]. На животных моделях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что катестатин проявляет потенциальный кардиопротективный эффект, действуя непосредственно как кардиодепрессивный пептид через несколько сигнальных путей [17], он также может снижать степень апоптоза кардиомиоцитов, вызванный оксидативным стрессом, уменьшает воспаление и снижает проявления эндотелиальной дисфункции [5]. Катестатин также приводил к подавлению миграции, пролиферации и экспрессии коллагена-1, не вызывая апоптоза, и к увеличению экспрессии эластина и фибронектина [13]. В нашем исследовании мы установили, что уровни катестатина отрицательно коррелировали с биомаркером СН — NT-proBNP (r=-0,312; p=0,042) и воспаления — СРБ (r=-0,363; p=0,021). Возможно, у больных с СНсФВ на фоне необструктивного поражения коронарных артерий именно коморбидная патология приводила к хроническому воспалению, дисфункции эндотелия, начальному развитию фиброза и как следствие к блокированию защитного действия катестатина и снижению его уровня. Кроме того, сниженные концентрации катестатина также было ассоциированы с наличием СНсФВ.

Zhu D, et al. показали, что чем тяжелее степень СН (по классификации Американской кардиологической ассоциации, AHA), тем ниже уровень катестатина, и что катестатин может быть лучшим прогностическим фактором СН при стадии B, чем мозговой натрийуретический пептид — маркер, обычно используемый в клинической практике для диагностики и оценки степени тяжести СН [18]. Согласно исследованию Liu L, et al., уровни катестатина в плазме были снижены у пациентов с более высоким ФК СН по NYHA [19]. Результаты нашего исследования сопоставимы с ранее полученными данными, т.к. концентрации катестатина также противоположно зависели от ФК СН по NYHA (p<0,001): наиболее высокие уровни катестатина были у пациентов с I ФК по NYHA — 189 (292; 104) мкг/мл, когда у пациентов с III ФК он был самым низким — 58 (43; 132) мкг/мл. Более того, значения катестатина коррелировали с большинством параметром ремоделирования ЛЖ: индексом массы миокарда ЛЖ, КСР ЛЖ, МС в систолу, DeecT, а также со значениями ИДИР, тогда как со значениями ВРС взаимосвязи обнаружено не было.

Ограничения исследования. Основными ограничениями исследования были: 1) относительно небольшая выборка пациентов; 2) отсутствие оценки уровней катестатина в динамике. Необходимы дальнейшие исследования для оценки уровней катестатина в когортах большего размера и изучения динамики концентраций катестатина после назначения оптимальной медикаментозной терапии, а также оценки его прогностической значимости в когорте больных с СНсФВ с необструктивным поражением коронарных артерий.

Заключение

Снижение сывороточных концентраций катестатина было связано с наличием СНсФВ и гиперэкспрессией биомаркеров СН и воспаления. Более того, значения катестатина коррелировали с параметрами ремоделирования ЛЖ, тогда как со значениями ВРС взаимосвязи обнаружено не было. Возможно, у больных с СНсФВ на фоне необструктивного поражения коронарных артерий коморбидная патология приводит к хроническому воспалению, дисфункции эндотелия, начальному развитию фиброза и как следствие к блокированию защитного действия катестатина и снижению его уровня. Эти результаты могут открыть двери для разработки профилактических и терапевтических стратегий, которые позволят улучшить качество жизни пациентов и прогноз.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 22-25-20019 "Изучение роли гуморальных маркеров и вегетативной регуляции сердечной деятельности в патогенезе сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка" https://rscf.ru/project/22-25-20019/ и средств Администрации Томской области.