Влияние генетических особенностей пациентов на систолическую и диастолическую функцию после острого инфаркта миокарда (обзор литературы)

Сердечная недостаточность (СН) является одним из наиболее неблагоприятных осложнений сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Распространенность СН среди взрослого населения составляет 1-2% [1], существенно увеличиваясь с возрастом пациентов. Среди лиц старше 70 лет распространенность СН превышает 10% [2]. Основными причинами развития СН являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертония (АГ), причем примерно у половины пациентов наблюдается их сочетание [1-3]. Это заставляет совершенствовать оказание помощи лицам с данной патологией. Очень продуктивным является предотвращение возникновения СН за счет своевременного адекватного лечения и реабилитации пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ). В то же время, несмотря на хорошо разработанную систему лечения [4][5] и реабилитации [6], не у всех удается предотвратить осложнения острой коронарной патологии, в т.ч. и развитие хронической СН (ХСН). Это дает основание для поиска индивидуальных, в т.ч. генетических особенностей, оказывающих влияние на развитие СН после ОИМ.

Несмотря на значительный прогресс, который наблюдается в области биомедицинских исследований и, в частности, в области молекулярных и генетических исследований в кардиологии, вклад вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) в риск развития СН выяснен далеко не в полном объеме.

Ведётся много исследований, имеющих разные цели (от фундаментальных до сугубо прикладных), разные инструменты (от классической полимеразной цепной реакции до секвенирования нового поколения), разнообразны и объёмы выборок (от десятков-сотен человек — до сотен тысяч).

Методология поиска

Поиск литературных источников для данного обзора нами проводился в поисковых системах PubMed, РИНЦ. В качестве поисковых запросов использованы ключевые слова и их сочетания: “myocardial infarction”, “genetics”, “genetic risk score”, “systolic, diastolic function left ventricle”, “инфаркт миокарда”, “генетика”, “сердечная недостаточность”. Глубина поиска для большинства источников составила 5 лет.

Результаты

Накопление генетической информации существенно может изменить подходы к лечению и профилактике многих ССЗ [7]. Знание особенностей диагностики, включая применение методик генетического консультирования, использование материалов генетического тестирования и проведения каскадного скрининга могут существенно скорректировать лечение, а затем и вторичную профилактику, в т.ч. пациентам с ОИМ.

В отечественной литературе с каждым годом увеличивается количество публикаций, посвященных генетическим исследованиям у пациентов с ОИМ и СН. В последние три-четыре года были опубликованы результаты исследований, подтверждающие влияние особенностей генетики пациента на течение ИБС [8-10], доказана связь ряда генотипов с увеличением риска развития ОИМ, у больных ИБС [11][12], выявлены тенденции влияния ряда генотипов на ремоделирование миокарда [13], получена новая информация по выявлению генетических маркеров фиброза миокарда [14], что в перспективе может стать основой для разработки таргетной терапии у этих пациентов [15][16].

В 2018г опубликованы результаты двух российских регистровых исследований ОРАКУЛ I и ОРАКУЛ II [17]. Исследователи поставили задачу проанализировать возможную ассоциацию риска развития неблагоприятных исходов заболевания у больных, перенесших эпизод острого коронарного синдрома (ОКС), с полиморфизмом гена фактора некроза опухоли (TNF). В исследование было включено 2012 пациентов из 8 городов Российской Федерации. Было выяснено, что носительство аллеля А полиморфного маркера G(-308) A гена TNF было ассоциировано с большим риском преимущественно коронарных неблагоприятных событий — коронарных смертей и нефатальных случаев повторного развития ОКС. Это подчеркивает значимость активации фактора некроза опухоли в патогенезе дестабилизации коронарного атеросклероза и, возможно, может быть еще одним направлением для разработки нового медикаментозного вмешательства. Кроме того, в рамках ОРАКУЛ I и II Московские кардиологи провели очень интересное подысследование [18], целью которого было изучить возможную ассоциацию полиморфного варианта G(-308) A гена TNF со структурой и функцией миокарда. В него включили 875 пациентов. Впервые было доказано наличие ассоциации аллеля А полиморфного маркера G(-308) А гена TNF с формированием диастолической и систолической дисфункции миокарда. Эти данные подтверждают возможную роль сигнального пути фактора некроза опухоли альфа в формировании изменений миокарда и создают предпосылки для дальнейших, более крупных исследований.

Важные результаты получены в исследовании Петербургских ученых [19], касающиеся влияния генетических особенностей пациентов с ОИМ на возникновение СН в дальнейшем. В данном исследовании изучались генетические детерминанты, ассоциированные с возникновением постинфарктного ремоделирования и ХСН. Анализировались полиморфные варианты генов HSPB7 (rs1739843), FRMD4B (rs6787362), rs10519210 локуса 15q22 и MADD (rs10838692, rs2290149) с выживаемостью пациентов после ОИМ и развитием ХСН в дальнейшем. В исследование включено 506 пациентов. Выявлена наибольшая встречаемость аллеля Т обоих полиморфных вариантов rs2290149 и rs10838692 гена MADD у пациентов с СН и низкой (<40%) фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Кроме того, генотип СС полиморфного варианта rs1739843 гена HSPB7 был ассоциирован с более низкой 3-годичной смертностью у пациентов независимо от ФВ и клинических проявлений ХСН.

В 2022г были опубликованы результаты очень интересного исследования, проведенного совместно кемеровскими и барнаульскими кардиологами [20], которое позволило определить наличие ассоциаций вариабельных полиморфизмов генов фиброгенеза с риском развития диастолической дисфункции ЛЖ (ДДЛЖ) у пациентов с эпикардиальным ожирением. В исследование было включено >100 пациентов. Генотипирование проводили по семи полиморфизмам (rs17576, rs1800469, rs6796620, rs626750, rs514921, rs4290029, rs2277698), локализованным в генах MMP9, TGFB1, MMP3, MMP1, LOC101927143, TIMP2.

Было выявлено, что у пациентов, у которых развилась ДДЛЖ, чаще встречается носительство аллеля Т (рецессивная модель наследования) гена TGFB1 rs1800469, что, вероятно, вносит вклад в формирование кардиофиброза и развития ДДЛЖ. К сожалению, в данное исследование включались только пациенты мужского пола, что требует его дальнейшего продолжения для выяснения того, есть ли у женщин ассоциация выявленных полиморфизмов с возникновением ДДЛЖ.

В научных исследованиях зарубежных коллег, посвященных изучению влияния генетических особенностей на возникновение СН, можно выделить следующие направления: изучение влияния генетических особенностей на систолическую и ДДЛЖ [21-24], в т.ч. после перенесенного ОИМ [25], поиск наследственных особенностей, которые могут влиять на эффективность лечения СН лекарственными препаратами [26], выявление генетических маркеров различных патологических процессов (например фиброза миокарда) [27], что в дальнейшем может стать основой для разработки таргетной терапии.

Результаты одного из самых крупных и фундаментальных генетических исследований пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы были опубликованы в 2022г [28]. В него вошли >115 тыс. пациентов основной группы с СН различной этиологии и >1,5 млн пациентов — контрольной. Авторами также был проведён многовариантный полногеномный ассоциативный анализ с данными магнитнорезонансной томографии сердца, который позволил идентифицировать 61 локус риска развития СН. При дальнейшем анализе, включая ко-локализацию и исследования ассоциаций в масштабах всего транскриптома, удалось обнаружить как известные, так и ранее не описанные потенциальные гены-кандидаты патологии миокарда и клеточные процессы, которые были подтверждены с помощью профилирования экспрессии генов в миокарде пациентов с СН и без СН. Благодаря комплексному подходу (ко-локализация, профилирование экспрессии генов, менделевская рандомизация (МР)) обнаружены доказательства роли BCKDHA (branched chain keto acid dehydrogenase E1 subunit alpha) и циркулирующих аминокислот с разветвленной цепью в генезе СН. Наконец, МР всего протеома позволила идентифицировать 9 циркулирующих белков, связанных с СН или её количественными признаками при визуализации при проведении магнитно-резонансной томографии. Эти результаты подчеркивают сходства и различия между эндофенотипами СН, указывают на общие генетические вариации в патогенезе развития СН и определяют циркулирующие белки, которые могут представлять собой мишени для лечения патологии сердца [28].

Сложность изучения влияния генетических особенностей на возникновение СН отчасти обусловлена разнородностью самого фенотипа. Одним из подходов к повышению предсказательной способности генетического тестирования является объединение информации о многих ВНП в единую систему оценки риска, часто называемую полигенной шкалой риска (ПШР). Применение новых методов анализа, в т.ч. машинного обучения, может существенно ускорить процесс и улучшить точность прогноза [29]. Banerjee A, et al. [30] использовали 4 метода машинного обучения для идентификации подтипов СН. В модели включали 87 факторов из 645 в каждом наборе данных. В том числе оценивалась применимость полигенной оценки риска СН. Авторы проанализировали 3 когорты с СН (188800, 124262 и 9573 человек) и определили 5 подтипов СН: (1) раннее начало, (2) позднее начало, (3) связанное с фибрилляцией предсердий, (4) метаболическая и (5) кардиометаболическая. При анализе генетической валидности подтип, связанный с фибрилляцией предсердий, показал ассоциации с родственной ПШР. Подтип с поздним началом и кардиометаболический подтип были наиболее сходны и тесно связаны с ПШР при гипертонии, инфаркте миокарда (ИМ) и ожирении (p<0,0009) [30]. В ещё более крупном исследовании, опубликованном в 2023г, авторы [31] объединили данные целого ряда исследований, использующих полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), включив в анализ 207346 человек с СН и 2151210 без СН. Это позволило авторам идентифицировать 176 локусов риска СН. В том числе варианты в генах TTN, MYBPC3, LMNA, FLNC, BAG3, а также LPL, GIPR, GLP1R. Общий фон в виде ПШР значительно модифицировал риск СН среди носителей патогенных вариантов в гене TTN. Эти данные свидетельствуют о том, что существует значительный полигенный компонент СН, который не улавливается используемыми в настоящее время генетическими тестами [31].

Авторы еще одного крупного исследования [32] оценили риск смертности у пациентов с СН с сохраненной ФВ. В 209 генах, идентифицированных с помощью микрочипового анализа, было отобрано 69 независимых вариантов для разработки модели ПШР СН. Эта модель показала наилучшие возможности различения 1-летней смертности от всех причин с AUC 0,852 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,827-0,877), что превзошло оценку клинического риска, состоящую из 10 значимых традиционных факторов риска для 1-летней смертности от всех причин (AUC 0,696, 95% ДИ: 0,658-0,734, P=4×10-11).

У лиц со средним и высшим терцилем ПШР СН было почти 5-кратное (отношение рисков (ОР) 5,3, 95% ДИ: 2,4-11,9; P=5,6×10-5) и 30-кратное (ОР 29,8, 95%

ДИ: 14,0-63,5; P=1,4×10-18) повышение риска смерти по сравнению с низшим терцилем, соответственно. ПШР СН хорошо себя показала во всех подгруппах, независимо от наличия сопутствующих заболеваний, пола пациентов, СН в анамнезе [32]. В то же время Tsao NL, et al. [33] не удалось улучшить точность прогноза моделей СН с традиционными факторами риска, добавляя генетические маркеры. Это говорит о том, что результаты исследований относительно улучшения предсказательной способности ПШР СН по сравнению с моделями, включающими только традиционные факторы риска СН, различны. Для объяснения таких различий стоит учитывать, что разработка ПШР требует большой выборки пациентов, необходимого количества ВНП, одинаковой принадлежности пациентов к этнической группе при разработке шкалы и при дальнейшем её использовании. В то же время кратное увеличение точности прогноза делает создание и использование ПШР важным направлением, позволяющим существенно повысить предсказательную способность генетического тестирования.

Ещё одно потенциальное звено в патогенезе ССЗ — дисфункция митохондриальной ДНК (мтДНК), которая напрямую связана с количеством копий мтДНК. Авторы [34] выполнили регрессионный анализ Кокса с поправкой на несколько переменных у 273619 неродственных участников европейского происхождения из Британского биобанка (UKB). На первом этапе был проведен анализ МР с данными из UKB, с использованием взвешенной оценки генетического риска (GRS). Впоследствии был проведен анализ МР с использованием сводных данных из трех общедоступных консорциумовбиобанков — одного для ИБС и двух для СН. Анализы МР проводились для каждой базы данных отдельно, а результаты впоследствии подвергались метаанализу с использованием моделей с фиксированными эффектами. В течение среднего периода наблюдения 11,8 лет регрессионный анализ Кокса показал связь между более низким содержанием мтДНК лейкоцитов и более высоким риском ИБС и СН. ОР для участников из самого низкого квинтиля содержания мтДНК по сравнению с участниками из самого высокого квинтиля составили 1,08 (95% ДИ: 1,03-1,14) и 1,15 (95% ДИ: 1,05-1,24) для ИБС и СН, соответственно. Однако на пулированных данных статистически значимая ассоциация количества копий мтДНК лейкоцитов с СН не получена, хотя с ИБС она сохранилась [34]. Таким образом, получены неоднозначные данные по ассоциации СН с количеством копий мтДНК лейкоцитов периферической крови. Исследователи связывают это с разнородностью фенотипа СН внутри столь обширных когорт. Активные формы кислорода, получаемые в результате кислородозависимого митохондриального метаболизма, являются важными факторами остановки клеточного цикла кардиомиоцитов у взрослых пациентов. Циркулярные РНК, локализованные в митохондриях (circRNA), играют важную роль в регуляции продукции митохондриальных активных форм кислорода, но их функции в регенерации сердца до сих пор неизвестны. Фактор транскрипции Nrf2 контролирует экспрессию circSamd4, связываясь с промотором гена. СircSamd4 подавляет повышенный митохондриальный окислительный стресс и последующее окислительное повреждение ДНК. Более того, сверхэкспрессия circSamd4 индуцировала пролиферацию кардиомиоцитов и предотвращала их апоптоз, что уменьшало размер фиброзной области и улучшало диастолическую функцию ЛЖ после ИМ. Эти результаты показывают, что circSamd4 может стать новой терапевтической мишенью для предотвращения ДДЛЖ после ОИМ [35].

Длина теломер лейкоцитов (ДТЛ) — ещё один важный интегральный показатель состояния организма в целом и миокарда в частности. В исследовании [36] показана ассоциация ДТЛ с ИБС: более длинная ДТЛ была связана с пониженным риском ИБС (OР 0,95, 95% ДИ: 0,92-0,98), но не с СН. Результаты исследования получены с использованием очень большого материала (n=261000), выполненного на базе биобанка Великобритании [36]. В менее масштабном проекте [37] получили ассоциацию ДТЛ со смертностью от всех причин у пациентов с СН. Снижение на стандартное отклонение ДТЛ повышает вероятность смерти в 1,16 раза (95% ДИ: 1,08-1,24; p=2,66×10-5), эффект, эквивалентный старению на 4 года. Но при этом не найдено связи между ДТЛ и госпитализациями по поводу усугубления СН, ОР 0,99 (95% ДИ: 0,92-1,07; p=0,855) [37].

На больных из польской популяции были исследованы ассоциации с риском СН ВНП rs5051 (A-6G) в гене AGT, rs4646994 (I/D) в гене ACE и rs5186 (A1166C) в гене AGTR1 (415 пациентов с диагнозом СН и контрольная группа 152 человека). Не обнаружено связи между I/D ACE и СН. Риск СН был значительно выше у гетерозигот AG гена AGT (AG vs AA + GG) и у носителей аллеля G гена AGT. Однако риск СН был значительно ниже у носителей хотя бы одного аллеля C гена AGTR1 (генотипы AC или CC) и у гетерозигот AC гена AGTR1. Авторы пришли к выводу, что полиморфизм A(-6) G AGT ассоциирован с СН в польской популяции, а риск СН, повидимому, модулируется ВНП A1166C AGTR1 [38]. В другом исследовании была выявлена ассоциация с прогнозом развития СН после ОИМ гена, рецептора-2 интерлейкина-1 (IL1R2) и гена нейронального белка-3 с богатыми лейциновыми повторами (LRRN3) [39].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) активируется in vivo в ишемизированном миокарде человека. Известно, что ВНП влияют на экспрессию VEGF. Авторы оценили вклад таких ВНП в клинический исход у пациентов после ОИМ. При разделении больных на 2 группы в зависимости от развития СН после перенесенного ОИМ по данным эхокардиографии (ФВ <40%) распределение частот генотипов rs2010963 существенно различалось (p=0,016). В частности, у пациентов с генотипом СС риск развития СН был в 7 раз выше [40].

Сахарный диабет 2 типа (СД2) имеет высокий риск развития сердечной дисфункции, повышения смертности от ССЗ или госпитализаций по поводу СН. МикроРНК (миРНК) влияют на сердечную функцию при СД2. В анализ были включены 300 пациентов с СД2. Диастолическая функция пациентов с СД2 оказалась ассоциирована с rs8089787 miR-133a-1 и let-7f rs10877887. Значимого влияния miR-133a-2 rs13040413, let-7a-1 rs13293512 и miR-27a rs895819 на диастолическую функцию у пациентов с СД2 не обнаружено. Ни один из этих пяти однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) миРНК не влиял на систолическую функцию ЛЖ пациентов с СД2. Авторы полагают, что полученные данные могут быть полезными при выборе терапевтических целей для предотвращения ДДЛЖ при СД2 [41].

Ген TREML4 экспрессируется в миелоидных клетках, связан с риском прогрессирования атеросклероза, прогрессирования клинических проявлений ИБС, возникновения ОКС и кальцификации коронарных артерий. Авторы впервые оценили ассоциацию между экспрессией TREML4 и его полиморфизмами (rs2803495 и rs280396) у пациентов с субклиническим атеросклерозом (n=340) и СН после ОИМ (n=68). Варианты TREML4 rs2803495 (A>G) и rs2803496 (T>C) и экспрессию миРНК лейкоцитов анализировали с помощью количественной RT-PCR. Аллель G rs2803495 связан с экспрессией TREML4 (отношение шансов (ОШ) 8,01, ДИ: 3,78-16,99, р<0,001).

Пациенты, несущие минорный аллель C rs2803496 (генотипы TC/CC) имели более высокие уровни экспрессии TREML4 (ОШ 4,88, ДИ: 2,35-10,12, р<0,001).

В то же время ассоциации экспрессии TREML4 с СН выявлено не было [42].

Ещё одно направление исследований — поиск генетических особенностей пациентов, которые могут влиять на эффективность лечения СН лекарственными препаратами. В исследовании [43], опубликованном в 2023г, оценили влияние дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов на клинические исходы с учётом фармакогенетических особенностей пациентов. Было проанализировано 32360 участников британского биобанка, получавших эти препараты (в возрасте 40-79 лет при первом назначении), с учётом 23 ВНП. Исходами были: ИБС, СН, хроническая болезнь почек, отеки и переход на другой антигипертензивный препарат. Носители аллеля Т rs877087 в гене RYR3 имели повышенный риск развития СН (ОР 1,13; 95% ДИ: 1,02-1,25, р=0,02).

Авторы подсчитали, что, если бы у носителей аллеля T rs877087 был бы такой же эффект от лечения, как и у неносителей, то частота СН у пациентов, которым назначен дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, снизилась бы на 9,2% (95% ДИ: 3,1-15,4). Пациенты гомозиготы ТТ по rs877087 с ССЗ в анамнезе до назначения блокаторов кальциевых каналов (n=2296) имели повышенный риск нового обострения ИБС или развития СН по сравнению с носителями генотипа CC. Носительство редких аллелей rs10898815 в гене NUMA1 и rs776746 в гене CYP3A5 повышают вероятность переключения на альтернативный антигипертензивный препарат. Остальные ВНП не были ассоциированы с изучаемыми исходами [43].

Для лечения пациентов с СН широко используется сакубитрил/валсартан, но эффекты лечения значительно различаются. Неприлизин (NEP) и карбоксиэстераза-1 (CES1) играют важную роль в эффективности и безопасности комбинации сакубитрил/валсартан. Результаты генотипирования 10 ОНП генов NEP и CES1 у 116 пациентов с СН оценили с помощью логистической регрессии [44]. Аллель T rs701109 в гене NEP был независимым фактором риска отсутствия клинической эффективности сакубитрил/валсартан, ОШ 3,292 (95% ДИ: 1,287-8,422, р=0,013). Не обнаружено связи между ОНП других выбранных генов с эффективностью препаратов у пациентов с СН, а также не наблюдалось связи между ОНП и симптоматической АГ [44]. Ещё в одной работе исследовали влияние кандесартана на заболеваемость и смертности при СН (CHARM) с учётом наследственных особенностей пациентов (n=2727) [45]. Авторы проверили генетическую связь с комбинированной конечной точкой: сердечно-сосудистая смерть или госпитализации по поводу СН у пациентов, получавших кандесартан. Они обнаружили, что аллель А ВНП rs66886237 в 8p21.3 рядом с геном GFRA2 был связан с комбинированной сердечно-сосудистой конечной точкой у 1029 пациентов с СН с сохраненной ФВ, ОР 1,91, (95% ДИ: 1,55-2,35, р=1,7×10-9). Связь не зависела от лечения кандесартаном, а rs66886237 не был связан с сердечно-сосудистыми осложнениями у пациентов со сниженной ФВ. То есть авторам удалось идентифицировать ВНП, потенциально предсказывающий прогрессирование СН у пациентов с сохраненной ФВ. Полученные данные безусловно требуют дополнительной проверки [45].

Помимо, собственно, ИМ на риск развития СН безусловно влияют сопутствующие заболевания, такие как СД2, АГ, эффективность их контроля. В исследование [46] были включены генетические варианты, связанные с АГ, они были получены из британского биобанка (n=317754) и метаанализа полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) британского биобанка и Международного консорциума артериального давления (n=757601). Сводные данные об ассоциации СН были предоставлены Консорциумом HERMES (47309 случаев с СН и 930014 — контрольных). Для оценки причинно-следственной связи между воздействием и исходом была проведена обратная взвешенная дисперсия (IVW), взвешенная медиана использовалась в качестве анализа чувствительности, а МР — регрессия Эггера использовалась для выявления плейотропии инструментальных переменных. Многопараметрическая МР (MVMR) применялась для контроля вмешивающихся факторов. Генетически предсказанные систолическое артериальное давление (АД) (САД) и диастолическое АД (ДАД) были связаны с СН (САД: ОШ 1,355, 95% ДИ: 1,201-1,529; ДАД: ОШ 1,348, 95% ДИ: 1,213-1,498) в UK Biobank. Аналогичным образом, в метаанализе GWAS, проведенном UK Biobank и Международным консорциумом артериального давления, наблюдались причинно-следственные связи между САД, ДАД и СН (САД: ОШ 1,237, 95% ДИ: 1,188-1,289; ДАД: ОШ 1,337, 95% ДИ: 1,245-1,437). Генетически детерминированные β-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов были связаны с более низким риском возникновения СН (β-блокаторы: ОШ 0,617, 95% ДИ: 0,453-0,839; блокаторы кальциевых каналов: ОШ 0,730, 95% ДИ: 0,625-0,851). Не было обнаружено связи между блокаторами рецепторов ангиотензина и СН (ОШ 1,593, 95% ДИ: 0,647-3,924), с поправкой на курение, алкоголь, физическую активность [46].

Цитохром P450 17A1 (CYP17A1) катализирует образование и метаболизм стероидных гормонов. Они участвуют в регуляции АД и в патогенезе гипертрофии ЛЖ. Следовательно, измененная функция CYP17A1 из-за генетических вариантов может влиять на АД и массу миокарда ЛЖ. Полногеномные ассоциативные исследования подтвердили роль этого фермента в контроле АД. Авторы [47] исследовали ассоциации между ОНП в гене CYP17A1 или вблизи него с АД и массой ЛЖ у пациентов с АГ и ИБС, получавших лечение в соответствии с рекомендациями. Пациенты (n=1007, средний возраст 58,0±9,8 года, в исследование были включены 83% мужчин) с АГ и ФВ ЛЖ ≥40%. В когорту вошли пациенты с ИБС (n=823; 81,7%) и ОИМ (n=545; 54,1%) со средней ФВ 59,9±9,3%. Средний индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) составил 52,1±21,2 г/м2,7, гипертрофия ЛЖ отмечена у 485 (48,2%) пациентов. Не было обнаружено значимой связи любого исследованного ОНП (rs619824, rs743572, rs1004467, rs11191548, rs17115100) со средним САД или ДАД за 24 ч. Однако носители аллеля С rs11191548 продемонстрировали увеличение ИММЛЖ на 7% (95% ДИ: 1-12%, р=0,017) по сравнению с неносителями. Полиморфизм CYP17A1 rs11191548 продемонстрировал достоверную ассоциацию с ИММЛЖ у пациентов с АГ и сохраненной ФВ ЛЖ [47].

Продолжаются исследования натрийуретического пептида С-типа (CNP) в качестве терапевтической мишени для профилактики и лечения ССЗ. В том числе для этого используется подход, основанный на МР. В качестве переменных, имитирующих эффекты фармакологического влияния на CNP, были взяты генетические варианты, расположенные в генах, кодирующих его первичные рецепторы, рецепторы натрийуретического пептида-2 и 3 (NPR2 и NPR3) [48]. Авторы провели анализ МР и ко-локализации, чтобы исследовать влияние передачи сигналов NPR2 и функции NPR3 на исходы ССЗ и факторы риска. Генетически обусловленное снижение функции NPR3 оказалось связано с более низким риском развития ССЗ, с ОШ 0,74 на стандартное отклонение (95% ДИ: 0,64-0,86). Для ИБС ОШ 0,75, инсульта ОШ 0,69 и СН ОШ 0,77. Рассмотрение факторов риска ССЗ выявило САД как потенциальный медиатор снижения риска ССЗ, связанного с NPR3. Оценка MР для NPR3 была больше по величине, чем можно было бы объяснить только генетически предсказанным эффектом САД. Авторы считают, что проведённый анализ подтверждает кардиопротективный эффект фармакологического ингибирования функции рецептора NPR3, который лишь частично опосредован влиянием на АД [48].

Галектин-3 — это ещё один маркёр, активно исследуемый на связь с СН. Согласно последним данным rs4040064, rs11628437 и rs7159490 покрывают 82% его генетической дисперсии. Обнаружено, что гаплотип TGC может оказывать защитное действие против ИМ (скорректированное ОШ 0,19 [ 0,05; 0,72], p=0,015), а носители гаплотипа GAC имеют значительно более высокие концентрации галектина-3 по сравнению с референтным гаплотипом GGC. А более высокий уровень галектина-3 в плазме был связан с более высоким классом NYHA и систолической дисфункцией [49].

Фиброзное ремоделирование является важным аспектом развития СН. В небольшом исследовании, выполненном на 100 китайских пациентах, перенёсших ИМ, показали взаимодействие между miR-2053p и TGF-β1 с определением уровня Col1a1 и Col3a1 с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (qRT-PCR). TGF-β1 является жизненно важным регулятором развития фиброза тканей. Сверхэкспрессия miR-205-3p значительно снижает уровень TGF-β1, что снижает экспрессию Col1a1 и Col3a1, и как следствие снижает развитие фиброза сердечной мышцы после ИМ, улучшая ДДЛЖ [50]. Еще в одной работе доказано влияние каллистатина на развитие фиброза с последующим развитием СН после ОИМ [51]. В большом исследовании (n=440328) с использованием МР было показано, что генетически детерминированная более высокая концентрация миелопероксидазы в плазме ассоциирована с повышенным риском развития СН (ОШ на одно стандартное отклонение 1,05; 95% ДИ: 1,02-1,07; P=0,001) [52].

Крипл-подобный фактор 5 (KLF5) регулирует окисление сердечных жирных кислот. СН связана с измененным окислением жирных кислот, поэтому была исследована роль KLF5 в метаболизме липидов и патофизиологии СН ишемической этиологии на модели ИМ мышей и ткани сердца пациентов с ишемической СН. Уровни миРНК и белка KLF5 были выше в образцах пациентов с ишемической СН и в моделях на грызунах через 24 ч, 2 нед. и 4 нед. после постоянной перевязки левой коронарной артерии. KLF5 синтезируется при развитии ишемической СН у человека и мышей и стимулирует биосинтез церамидов. Генетическое или фармакологическое ингибирование KLF5 у мышей с моделированным ИМ предотвращает накопление церамидов, уменьшает эксцентрическое ремоделирование и увеличивает ФВ. Таким образом, KLF5 может стать новой терапевтической мишенью для лечения СН ишемической этиологии [53].

Заключение

Предотвращение возникновения систолической и диастолической дисфункции после перенесенного ОИМ является важнейшей задачей во время лечения пациентов с этой тяжелой патологией. Результаты проанализированных нами исследований позволяют сделать вывод, что генетические особенности пациентов оказывают влияние на сохранение систолической и диастолической функции больных, перенесших ИМ. Кроме того, выявленные наследственные особенности могут влиять на эффективность лечения СН некоторыми группами лекарственных препаратов, что должно учитываться при назначении медикаментозной терапии. Выявление генетических маркеров патологических процессов, таких, например, как фиброз миокарда, в перспективе может стать основой для разработки таргетной терапии у этих больных. Таким образом, применение генетических методов при обследовании пациентов, использование ПШР и дальнейший учет индивидуальных особенностей при назначении терапии позволит реализовать персонализированный подход к каждому больному, что позволит повысить эффективность проводимых терапевтических и реабилитационных мероприятий у этой категории больных.

Отношения и деятельность. Исследование частично поддержано бюджетным проектом НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН № 122031700094-5.