Связь типов структурного ремоделирования левого желудочка с дефицитом фибронектина у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий

Послеоперационная фибрилляция предсердий (ФП) является самым частым осложнением операции коронарного шунтирования (КШ), развивается в 18-50% случаев и сопряжена с высоким риском развития различных осложнений, увеличением продолжительности госпитализации и, что самое важное, летальности [1]. Патогенетические механизмы возникновения и развития послеоперационной ФП имеют сложный характер и до сих пор до конца не изучены, однако в ряде исследований по выявлению возможных предикторов возникновения аритмии отмечено, что причины периоперационных нарушений ритма носят полиэтиологический характер, а их влияние на возникновение ФП является противоречивым и неоднозначным [2].

Различные патофизиологические процессы потенциально могут быть вовлечены в аритмогенез ФП, включая миокардиальное ремоделирование и ишемию, фиброз, нейрогуморальную активацию, электролитный и гормональный дисбаланс [3]. Интенсивность ремоделирования сердца зависит от реактивности соединительнотканного компонента сердца — внеклеточного матрикса (ВКМ).

Фибронектин как главный адгезивный гликопротеин фибробласта и ВКМ участвует в процессе гемостаза и репарации тканей [4], что позволяет предположить чрезвычайно большое значение этого гликопротеина в процессе ремоделирования как сосудистой стенки, так и миокарда у пациентов с хроническим коронарным синдромом (ХКС). Также с возрастом изменяется количественный и качественный состав ВКМ сердца: увеличивается содержание коллагенов и фибронектина, и снижается — протеогликанов/глюкозаминогликанов и матрицеллюлярных белков, что способствует развитию интерстициального фиброза [5].

В литературе представлены лишь немногочисленные сведения о связи сывороточного уровня фибронектина с ФП, не ассоциированной с хирургическим вмешательством [6][7]. Однако работ, описывающих ассоциацию сывороточной концентрации фибронектина с риском развития послеоперационной ФП, в современной литературе не представлено. Потому актуальным направлением является изучение компонентов ВКМ, результаты которого помогут расширить представление о характере и выраженности ремоделирования миокарда у пациентов с ХКС и оценить взаимосвязь протеинов ВКМ и ФП после операции КШ.

Цель: оценить сывороточный уровень фибронектина у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий, выявить связь уровня фибронектина с ФП, развившейся на госпитальном этапе после операции КШ, и типами ремоделирования левого желудочка (ЛЖ).

Материал и методы

Исследование носило наблюдательный проспективный характер. Были включены 80 пациентов (71 мужчина) с многососудистым поражением коронарного русла, перенесших операцию КШ на фоне клинической картины стенокардии напряжения 3-4 функционального класса в кардиохирургическом отделении № 1 НИИ СП им. Н. В. Склифосовского в период с декабря 2020г по май 2022г.

Критерии включения в исследование: клиническая картина стенокардии напряжения 2-3 функционального класса, возраст старше 18 лет, выполнение операции КШ в плановом порядке.

В исследование не включали пациентов с заболеваниями щитовидной железы, любой формой ФП в анамнезе, клинической или инструментально-лабораторной картиной острого коронарного синдрома и хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса ЛЖ по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), с сахарным диабетом 2 типа.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами Надлежащей клинической практики, протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России № 02-04/20 от 19.03.2020. При поступлении в стационар все пациенты подписывали информированное согласие на лечение и участие в исследовании.

В рамках предоперационной подготовки всем пациентам выполнялся стандартный объем предоперационных инструментальных и лабораторных обследований, включающий электрокардиографию (ЭКГ) (WelchAllyn CP 200, США), ЭхоКГ с применением ультразвукового сканера Vivid E9 (США) c секторным датчиком 3,5 МГц в положении лежа на левом боку (количественно оценивались размеры камер сердца, масса и функция желудочков).

Тип геометрии ЛЖ определялся на основании расчетов отношения массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) к площади поверхности тела (ППТ) и относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ, в зависимости от пола. Расчет ОТС ЛЖ производили по формуле: 2 × толщина задней стенки ЛЖ (мм)/конечный диастолический размер ЛЖ (мм). Выделяли следующие типы геометрии ЛЖ: нормальная геометрия ЛЖ (НГЛЖ): нормальное отношение ММЛЖ/ППТ (≤95 г/м² для женщин и ≤115 г/м² для мужчин) и ОТС ≤0,42; концентрическое ремоделирование ЛЖ (КРЛЖ): нормальное отношение ММЛЖ/ППТ и ОТС >0,42; концентрическая гипертрофия ЛЖ (КГЛЖ): увеличение отношения ММЛЖ/ППТ (>95 г/м² для женщин и >115 г/м² для мужчин) и ОТС >0,42; эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ЭГЛЖ): увеличение отношения ММЛЖ/ППТ и ОТС ≤0,42 [8].

Забор венозной крови из периферической вены, с целью биобанкирования и последующего иммуноферментного анализа, также производился в ходе предоперационной подготовки. Для количественного определения интактного (не расщепленного) фибронектина (составляющего 2/3 общего фибронектина плазмы) в цитратной плазме пациентов обеих групп был использован набор реактивов Fibronectin (Technozym, Австрия) с диапазоном измерений от 0,13 до 2 мкг/мл и заявленной чувствительностью 0,1 мкг/мл.

Операция КШ во всех случаях выполнялась по общепринятой методике.

Диагноз ФП после операции КШ выставлялся при диагностике пароксизма ФП, продолжающегося не менее 30 сек, зарегистрированного в условиях кардиохирургической реанимации (1-2 сут. после операции КШ) на прикроватном кардиомониторе; на участке записи ЭКГ при появлении клинических симптомов ФП (до 10 сут. после операции); на 24-ч мониторировании ЭКГ на 7-10 сут. после операции КШ (с целью диагностики бессимптомной ФП).

Статистический анализ проводили с помощью прикладных программ Excel 2016 ("Microsoft", США) и MedCalc statistical software. Минимальный объем выборки оценивался по формуле Лера (при использовании стандартного отклонения показателя фибронектина минимальный объем выборки составил 30 человек). Для описания количественных показателей с нормальным распределением использовались показатели среднего значения и стандартного отклонения в формате "M±SD", для описания показателей с ненормальным распределением — медиана и межквартильный размах "Me [Q25%; Q75%]". Для качественных показателей определялась частота выявления признака (%). Достоверность различий между изучаемыми группами для непрерывных переменных определялась с помощью критерия U Манна-Уитни, для качественных показателей — критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера для малых выборок.

Для изучения возможной связи между определенными факторами и наличием признаков был использован анализ в модели бинарной логистической регрессии. Для оценки качества прогностической модели, определения отрезных точек был проведен ROC-анализ. Нулевая гипотеза об отсутствии различий отклонялась, если вероятность ошибочно ее отвергнуть не превышала 5% (р<0,05).

Результаты

Основные характеристики пациентов в изучаемых группах представлены в таблице 1. В основную группу вошли 19 пациентов, ранний послеоперационный период которых осложнился развитием ФП, в среднем на 2,0 [ 2,0; 3,6] сут. Группу сравнения составил 61 пациент, ранний послеоперационный период которых не осложнился развитием ФП. Пациенты в группе с ФП были значимо старше (р=0,03) и меньшим индексом массы тела (р=0,04). В анамнезе у пациентов основной группы чаще встречалась хроническая обструктивная болезнь легких (p=0,03). Концентрация фибронектина в сыворотке крови в группе с ФП и группе без ФП была эквивалентна (р=0,19) и не ассоциировалась с развитием аритмии в послеоперационном периоде.

В таблице 2 представлены результаты сравнения показателей ЭхоКГ до операции КШ у пациентов обеих групп. Отмечено, что в группе с ФП чаще регистрировалась дилатация левого предсердия (ЛП), согласно значениям отношения объема ЛП/ППТ (p=0,008) и гипертрофия ЛЖ, в соответствии с расчетными показателями ММЛЖ (p=0,01) и отношением ММЛЖ/ППТ (p=0,0006). По типам структурно-функционального ремоделирования ЛЖ группы распределились следующим образом: в основной группе у пациентов чаще фиксировались гипертрофические формы ремоделирования ЛЖ (КГЛЖ и ЭГЛЖ), в то время как в группе без ФП большинство пациентов (83,60%) имели НГЛЖ и КРЛЖ.

После проведения однофакторного анализа методом бинарной логистической регрессии, типами ремоделирования ЛЖ, увеличивающими шансы развития ФП на госпитальном этапе после операции КШ, стали КГЛЖ — отношение шансов (ОШ) 15,83 (95% доверительный интервал (ДИ): 4,08-61,44, р=0,0001) и ЭГЛЖ — ОШ 5,17 (95% ДИ: 1,36-19,57, р=0,015). Для НГЛЖ ОШ составило 0,074 (95% ДИ: 0,0090,58, р=0,01), для КРЛЖ — ОШ 0,15 (95% ДИ: 0,030,74, р=0,02), рисунок 1.

После проведения многофакторного анализа (с поправкой на пол, возраст и время искусственного кровообращения), структурное ремоделирование миокарда ЛЖ по типу концентрической гипертрофии стало независимым предиктором, увеличивающим шансы развития ФП в 21,58 раз (95% ДИ: 3,39171,23, р=0,003).

Следующим этапом был проведен ROC-анализ, по результатам которого отмечено, что концентрация фибронектина <116,49 мкг/мл c чувствительностью 78% и специфичностью 53% ассоциирована с КГЛЖ (р=0,006), рисунок 2.

Обсуждение

В результате проведенного обследования, у 80 больных с многососудистым поражением коронарных артерий концентрация фибронектина составила 110,10 [ 86,86; 134,00] мкг/мл в основной группе vs 120,90 [ 92,01; 161,50] мкг/мл в группе контроля, и не ассоциировалась с ФП, зарегистрированной на госпитальном этапе после операции КШ (р=0,19).

В настоящее время имеются лишь немногочисленные сведения об ассоциации уровня сывороточного фибронектина с риском возникновения ФП. В исследовании Canpolat U, et al. были представлены данные о том, что содержание плазменной формы фибронектина статистически значимо выше у пациентов с пароксизмальной формой ФП, чем у здоровых лиц (331,90 [ 213,40; 504,70] пг/мл vs 182,10 [ 144,10; 214,30] пг/мл в группе без ФП, р<0,001) и коррелировало с отношением объема ЛП/ППТ, мл/м², согласно результатам однофакторного регрессионного анализа — ОШ 1,003 (95% ДИ: 1,001-1,005, p=0,03). Высказано предположение, что фибронектин является предиктором структурного ремоделирования ЛП [6].

В экспериментальном исследовании с монокроталин-индуцированным фиброзом миокарда предсердий уровень фибронектина был статистически значимо выше в основной группе, частота развития ФП также была выше в группе животных с индуцированным фиброзом миокарда предсердий [7].

Относительно ассоциации фибронектина и ХКС исследования сообщают о противоречивых результатах. Так, в двух отдельных небольших исследованиях [9][10] сообщалось, что сывороточная концентрация фибронектина была повышена у пациентов с ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца, однако в самом крупном исследовании Zhang Y, et al. [11] с участием 232 человек отмечено, что уровень фибронектина был значительно ниже у пациентов с ХКС.

Следует полагать, что концентрация плазменного фибронектина у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий может быть связана с повышенным расходованием компонентов ВКМ в фазу позднего постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ, в связи с чем по результатам ROC-анализа концентрация фибронектина <116,49 мкг/мл c чувствительностью 78% и специфичностью 53% ассоциировалась с КГЛЖ (р=0,006) у пациентов обеих групп.

Структурное ремоделирование ЛЖ по типу КГЛЖ, в свою очередь, стало независимым предиктором развития ФП в госпитальном периоде после операции КШ, увеличивающим шансы развития аритмии в 15,83 раз (95% ДИ: 4,08-61,44, р=0,0001). Сопоставимые результаты были получены в исследовании Гаджиевой Л. Х. и др., в котором при анализе нарушений ритма у больных пожилого и старческого возраста в зависимости от типов ремоделирования ЛЖ также выявлено преобладание частоты встречаемости наджелудочковой, желудочковой экстрасистолии и ФП среди пациентов с КГЛЖ (р<0,001) [12]. В то время как в работе Гизатулиной Т. П. и др. структурное ремоделирование ЛЖ по типу эксцентрической гипертрофии стало независимым предиктором выраженного (>35%) фиброза ЛП у пациентов с неклапанной ФП [13].

В заключение стоит отметить, исследование молекулярных основ структурно-функциональной реорганизации ВКМ сердца может позволить составить целостное представление о механизмах ремоделирования миокарда при ХКС, и в т. ч. помочь верифицировать пациентов с повышенным риском развития ФП после операции КШ, требующих своевременной пред- и интраоперационной профилактики аритмии.

Результаты нашего исследования показали, что уровень фибронектина в сыворотке крови обладает достаточно высокой чувствительностью (78%) в отношении развития КГЛЖ у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий, что может быть основой для дальнейших научных изысканий в этом направлении.

Заключение

Таким образом, различий в уровне фибронектина в плазме крови между пациентами с послеоперационной ФП и пациентами с синусовым ритмом выявлено не было. Фибронектин в концентрации <116,496 мкг/мл ассоциирован с ремоделированием миокарда по типу КГЛЖ у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий (чувствительность 78%, специфичность 53%; р=0,006).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.