Машинное обучение при поиске взаимоотношений размеров и структуры стенки восходящей аорты при ее расширении различной степени

Аневризма восходящей аорты (АВА) — мультифакториальное заболевание. Основными факторами риска (ФР) АВА являются артериальная гипертензия (АГ), двустворчатый аортальный клапан (ДАК), моногенные заболевания соединительной ткани [1, 2]. Вместе с тем расширение аорты — естественный процесс, протекающий в течение всей жизни, и бывает непросто квалифицировать его как патологическое [3]. Считается, что точный ответ на вопрос об этиологии расширения аорты может дать гистологическое исследование ее стенки. Типичными находками являются разрушение, фрагментация или уменьшение числа эластических волокон с образованием псевдокист — кистозный медианекроз (КМ), нарушение целостности эндотелия, фиброз, разрежение и апоптозы гладкомышечных клеток [4]. Есть сведения, что у пациентов с преобладающей аортальной регургитацией (АР) наблюдаются более выраженные дегенеративные изменения стенки аорты. Вместе с тем таких исследований относительно немного, и они включают небольшие и разнородные группы больных как с трехстворчатым, так и с двустворчатым аортальным клапаном (АК) [5]. На сегодняшний день отсутствуют однозначные данные о встречаемости нарушений гистологической структуры стенки восходящей аорты (ВА) при ее расширении различной степени у лиц с различными нарушениями функции АК. Машинное обучение (МО) — активно развивающееся направление, и многообещающим представляется его использование для изучения этиопатогенеза и прогноза при расширении ВА [6].

Цель — поиск связей патологических изменений стенки ВА с ее планиметрическими характеристиками при несиндромной несемейной аневризме и расширении данной локализации.

Материал и методы

Для достижения поставленной цели мы изучили данные 588 пациентов с различными заболеваниями ВА, планово оперированных в нашей клинике в период с января 2010г по июль 2015г. Дизайн исследования: обсервационное, одноцентровое, одномоментное, ретроспективное, когортное. Были исключены больные с расслоениями аорты, аортопатиями специфического генеза, моногенными заболеваниями соединительной ткани, семейными АВА, инфекционным эндокардитом, ревматизмом, ранее перенесшие операции на аорте, а также имеющие пограничное расширение аорты и трехстворчатый АК. Углубленному анализу были подвергнуты 174 человека со спорадическими патологическими расширениями ВА, разделенные на 2 группы по принципу степени выраженности расширения: больные с АВА (максимальный диаметр аорты >50 мм) и гемодинамически значимым аортальным стенозом (АС) или АР (группа АВА, n=120), и лица с пограничным расширением аорты (максимальный диаметр ВА 45-50 мм), ассоциированным с ДАК и значимым АС (группа пограничного расширения (ПР), n=54). Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации, одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 95 от 13.05.2013), у участников было получено письменное информированное согласие.

Методы включали стандартные лабораторные тесты, электрокардиографию в 12 отведениях, обзорную рентгенографию грудной клетки, трансторакальную эхокардиографию (аппарат Vivid 7, GE, США), рентгеновскую компьютерно-томографическую ангиографию аорты (128-спиральный компьютерный томограф III поколения Somatom Definition, Siemens, Германия). Оценивались ФР осложнений, ассоциированных с аортой: личный анамнез аневризм и/или расслоений любых артерий, семейный анамнез аневризм, расслоений аорты и/или внезапных смертей, АГ, коарктация аорты, дефект межжелудочковой перегородки, расширение ВА ≥3 мм/год [1]. Аневризматически измененные зоны стенки ВА иссекались, помещались в 10% формалин и направлялись на стандартное патогистологическое исследование с окраской гематоксилином-эозином и по Ван Гизон и микроскопией парафиновых срезов.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с операционной системой macOS Monterey версии 12.6.7 с использованием программного продукта Microsoft Excel 2016 for Mac версии 16.16.27, а также в среде разработки с открытым исходным кодом SPYDER (Scientific PYthon Development EnviRonment) версии 4.1.5 с применением языка программирования Python 3.8 и библиотек Pandas, NumPy, SciPy, Seaborn, Matplotlib, Pylab, Scikit-Learn. Нормальность распределения оценивалась тестами Колмогорова-Смирнова, ШапироУилка и Андерсона-Дарлинга. Непрерывные данные представлены в виде медиан и значений 25-го и 75- го процентилей, категориальные — в виде единиц и процентов (долей). Значимость различий непрерывных данных рассчитывалась с использованием U-критерия Манна-Уитни, категориальных — критерия χ2. Различия признавались значимыми при p<0,05. Для поиска связей между переменными был применен однофакторный корреляционный анализ с использованием критерия Спирмена, а также логистический регрессионный анализ. Для построения моделей использовались методы МО: машина опорных векторов (параметр ядра — "linear", остальные параметры соответствуют значениям по умолчанию), метод k-ближайшего соседа (число соседей — 5, метод измерения расстояний — manhattan, соотношение обучающей/тестовой выборок — 75%/25%, остальные параметры соответствуют значениям по умолчанию), случайный лес (количество деревьев — 100, соотношение обучающей/тестовой выборок — 70%/30%, остальные параметры соответствуют значениям по умолчанию).

Результаты

В 76 (43,7%) случаях преобладала АР, в 51 (29,3%)— АС. Из ФР следует отметить АГ (n=40, 23,0%) и семейный анамнез аортопатий (n=2, 1,2%). Сочетания аортопатии с дефектом межжелудочковой перегородки и/или коарктацией аорты отсутствовали (табл. 1). Пациенты с погранично расширенной аортой закономерно имели меньшие диаметры фиброзного кольца АК и других отделов ВА; тубулярный отдел был максимально расширен наиболее часто. В группе аневризм аорты ДАК встречался у 56 (46,7%) пациентов, преобладали лица с АР. В группе пограничных расширений ДАК имелся у всех больных, наиболее часто встречался АС (табл. 2). При гистологическом исследовании стенки аорты в общей когорте наиболее часто обнаруживалось отсутствие патологических изменений (n=69, 39,7%), на втором месте располагался КМ (n=3, 36,2%), причем последний чаще выявлялся при преобладающей АР (n=34, 44,7%). В большинстве случаев преобладающего АС стенка аорты имела нормальное строение (n=31, 60,8%) (табл. 3). При корреляционном анализе были выявлены значимые связи между возрастом и диаметром дуги аорты, классом хронической сердечной недостаточности и выраженностью легочной гипертензии, а также размерами, объемами левого желудочка и диаметрами ВА на уровне фиброзного кольца, синусов Вальсальвы и синотубулярного соединения (рис. 1).

При логистическом регрессионном анализе были выявлены положительные связи между атеросклерозом аорты и возрастом, КМ и диаметром корня аорты, отрицательные связи нормальной структуры аорты с ее диаметрами на уровне синусов Вальсальвы (табл. 4). Для большинства значимых зависимостей модуль коэффициента регрессии (β1) был невелик (максимально 0,714), в связи с чем от определения граничных параметров значимых предикторов методом ROC-анализа было решено воздержаться и дальнейшую обработку данных выполнить с помощью МО с учителем. С учетом того, что у подавляющего большинства пациентов с сочетанием КМ и атеросклеро за последний не превышал 2 стадию, признаки "КМ", "КМ + атеросклероз" и "дисплазия стенки аорты" были объединены в один признак "КМ", и далее выполнялось прогнозирование бинарных исходов для трех признаков: "КМ", "атеросклероз", "нормальная структура аорты". При анализе методом машины опорных векторов наблюдались тенденции к расширению аорты на уровне корня у лиц с КМ (точность 60,5%, рис. 2 А), а также к расширению тубулярной части аорты при атеросклерозе (точность 79,2%, рис. 2 Б).

При анализе связей строения стенки ВА с другими переменными методом k-ближайшего соседа в перечень непрерывных предикторов вошли диаметры грудной аорты, пиковый градиент давления на АК, рост. В группу категориальных предикторов вошли вид нарушения функции АК, врожденная аномалия АК, локализация максимального расширения аорты. Точность такой модели оказалась невысокой (49,1%). Исключение категориальных предикторов увеличило точность до 61,4%. Введение в перечень переменных типа ДАК не повысило точность модели.

Завершающим этапом обработки данных был анализ методом "случайный лес". Первым этапом были построены деревья решений для предсказания трех исходов: наличие КМ, атеросклероза либо нормальной структуры аорты. Индексированные параметры ВА не вошли в перечень значимых предикторов. Наиболее значимыми предикторами оказались пиковый градиент давления на АК, размеры и сократительная функция левого желудочка, диаметры аорты, рост; точность модели составила 64,2% (рис. 3). Далее переменные "КМ" и "атеросклероз" были объединены, и предсказание осуществлялось для исходов "нормальная структура стенки аорты" и "патологическая структура стенки аорты". Точность модели составила 73,5% (рис. 4 А). Показатель precision для переменных "нормальная структура стенки аорты" и "патологическая структура стенки аорты" составил 0,77 и 0,72, соответственно; показатель recall для переменных "нормальная структура стенки аорты" и "патологическая структура стенки аорты" — 0,48 и 0,91, соответственно (рис. 4 Б).

Обсуждение

Преобладание изменений по типу КМ при АР, а также отсутствие "явных" нарушений структуры аорты при доминирующем АС согласуются с данными других исследователей [4, 7]. Большая доля пациентов с гистологически нормальной структурой аортальной стенки также может быть объяснена вкладом лиц с ДАК, преобладающим АС и пограничным расширением аорты. Схожие результаты были получены в исследовании Ю.В. Белова и др. [8]. Другой причиной отсутствия выявления патологических изменений стенки аорты может быть мозаичность нарушений ее структуры и локализация патологических изменений в таких зонах, что участок с наиболее значимыми микроструктурными нарушениями может остаться неисследованным. В аневризматически расширенном корне аорты по сравнению с тубулярной частью имеется повышенное содержание коллагена и фиброз, а также сниженное содержание эластина [4]. Козлов Б. Н. и др. продемонстрировали, что при несемейной несиндромной АВА в стенке дистальной части ВА имеются более выраженные фиброзные и воспалительные изменения, лизис эластических и коллагеновых волокон с кистозной дегенерацией медиального слоя [9]. Для детального анализа требуется забор материала из нескольких участков, например, на границах анастомозов с сосудистыми протезами. Схожая встречаемость разных гистологических нарушений при расширении ВА разной степени может указывать на преимущественный вклад в дилатацию индивидуальных нарушений структуры аорты без четкой связи со степенью расширения: КМ может выявляться при пограничном расширении аорты, а при аневризме ее стенка гистологически может иметь нормальное строение, что говорит о присутствии других факторов, обусловливающих наличие аневризмы. Результаты анализа с применением МО свидетельствуют о двух тенденциях: отрицательной связи между возрастом и КМ, и положительной — между возрастом и атеросклеротическими изменениями аорты. Следствием может быть представление о различиях патогенеза спорадических АВА у лиц разного возраста и, соответственно, различия в подходах к лечению в "пограничных" ситуациях: более агрессивный подход к лечению у более молодых пациентов и консервативная тактика — у более возрастных. Выявленные предикторы указывают на связь с патологией ВА расширения левого желудочка, которое, вероятно, вторично и развивается на фоне АР или декомпенсированного АС, но имеет более высокую значимость (важность), чем сами по себе диаметры аорты на разных уровнях и "традиционные" ФР аортопатий (возраст, мужской пол, АГ) [10]. Актуальным является отсутствие связи между изменениями стенки аорты и ее индексированными параметрами к площади поверхности тела, что подтверждает роль гемодинамического влияния АД на стенку аорты, связанного с абсолютными значениями диаметра: согласно закону Лапласа, напряжение стенки увеличивается пропорционально радиусу аорты и обратно пропорционально ее толщине [11]. Ряд авторов продемонстрировал связь фенотипа АК с расширением ВА [12]. В нашем исследовании добавление к модели анатомических особенностей ДАК (типы 0, 1, 2, LR и т.д.) либо не повышали (реже), либо снижали (чаще) точность модели. К ограничениям исследования относится небольшое число пациентов, а также искусственный характер формирования когорты, что повысило доли ДАК и пограничных расширений аорты. Возможности корректного анализа "традиционных" ФР аортопатий в изученной когорте ограничены, в связи с этим прямое сравнение пациентов с АВА и погранично расширенной аортой по изученным признакам не выполнялось. Другими ограничениями являются одноцентровой дизайн и ограниченное количество доступных данных.

Заключение

Использование МО для поиска связей параметров ВА с другими признаками расширяет арсенал клиницистов и открывает новые возможности для прогнозирования аортопатии и пациент-ориентированного лечения [13]. Построенные модели могут использоваться при выборе метода лечения и объема резекции аорты. При АР оправдан более агрессивный подход к вмешательству на ВА. Для прогнозирования аортопатий нецелесообразно использовать индексированные к площади поверхности тела диаметры аорты. Многообещающими могут стать заборы аорты в виде циркулярных срезов с последующим сплошным патогистологическим исследованием, а также проспективным наблюдением. Роль АС в прогнозировании структурных изменений стенки аорты требует более углубленного изучения.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках выполнения плановой темы государственного задания "Разработка устройства для клапаносохраняющей коррекции аортальной недостаточности", номер ЕГИСУ 123021000152-9.