Пациенты с фибрилляцией предсердий и невысоким риском тромбоэмболических осложнений: частота назначения антикоагулянтной терапии по результатам ретроспективного анализа

Одной из основных причин инвалидизации и смертности в большинстве стран мира, в т.ч., в Российской Федерации, являются цереброваскулярные заболевания, среди которых наибольшую актуальность представляют случаи острых нарушений мозгового кровообращения, в особенности, ишемического инсульта (ИИ). Потому решение вопросов по оптимизации прогнозирования риска его развития и алгоритмов соответствующих профилактических мероприятий имеет важнейшее значение для национальной системы здравоохранения [1].

Поскольку по данным различных авторов до 30% всех случаев ИИ обусловлены кардиоэмболическим механизмом патогенеза, при котором источником у 90% пациентов является тромбоз ушка левого предсердия [2], на популяционном уровне прослеживается тесная взаимосвязь между данным сердечно-сосудистым событием и фибрилляцией предсердий (ФП) [3]. Принимая во внимание неуклонный рост распространенности последней в различных возрастных диапазонах, в ближайшем будущем можно ожидать аналогичной динамики числа случаев кардиоэмболических ИИ, что определяет актуальность совершенствования системы принятия решений о назначении антикоагулянтной терапии (АКТ) [2].

И в первую очередь это относится к пациентам с неклапанной ФП, имеющим промежуточный или умеренный риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО), т.е. к мужчинам с 1 баллом и женщинам с 2 баллами по шкале CHA₂DS₂-VASс [4][5]. В отношении данной категории в европейских и российских рекомендациях по ведению пациентов с ФП предусмотрен индивидуализированный подход при принятии решения об инициации АКТ, включающий сравнительный анализ рисков ТЭО и кровотечений с последующей оценкой дополнительных факторов риска (ФР) ИИ, не учтенных в вышеуказанной шкале [6][7]. К последним европейские эксперты относят ожирение, альбуминурию (>150 мг сут.), выраженное снижение скорости клубочковой фильтрации (<45 мл/мин), значительное увеличение объема левого предсердия (≥73 мл) и снижение пиковой скорости кровотока в его ушке (<20 см/сек), повышение уровней предшественника мозгового натрийуретического пептида (>1400 нг/л) и/или тропонина T или I [4].

Результаты когортного исследования Lip G, et al. (2015), включившего 19031 пациента с ФП и 1 баллом по шкале CHA₂DS₂-VASс, за исключением ассоциированного с женским полом, показали, что при отсутствии АКТ риск ИИ и смерти увеличивается в 3,01 и 3,12 раз, соответственно [8]. Вместе с тем данная категория пациентов с ФП не изучалась в отдельных рандомизированных клинических исследованиях в контексте баланса эффективности и безопасности назначения оральных антикоагулянтов. На сегодняшний день доступны результаты многоцентрового наблюдательного исследования, сравнивающего исходы у пациентов с ФП и 1 баллом по шкале CHA₂DS₂-VASс, не связанным с полом (n=59076), в зависимости от назначения АКТ. На фоне терапии прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК) по сравнению с отсутствием АКТ относительный риск ИИ составил 0,72 (95% доверительный интервал: 0,56-0,94) при отсутствии увеличения риска внутричерепных кровотечений (0,84, 95% доверительный интервал: 0,54-1,30) [9].

Не вызывает сомнений актуальность информации о частоте встречаемости данных пациентов в популяции, структуре основных и распространенности дополнительных ФР ТЭО, а также проценте назначения АКТ в этой когорте лиц с ФП, что требует выполнения соответствующих эпидемиологических исследований.

Применительно к российской популяции на текущий момент времени в отношении вышеуказанных показателей доступны результаты исследования Барановой Е. И. и др. (2020), представляющего собой ретроспективный анализ историй болезни госпитализированных в многопрофильную клинику г. Санкт-Петербурга пациентов с ФП в период с 2014 по 2018гг (n=1203, средний возраст 69,9±10,6 лет, средний балл по шкале CHA₂DS₂-VASс 4,3±1,9). Частота встречаемости лиц с 1 баллом риска ТЭО, не ассоциированным с полом, среди всех пациентов с неклапанной ФП в этом исследовании составила 8,0% [5]. В работе Ионина В. А. и др. (2020) при проведении ретроспективного анализа медицинской документации за тот же период времени в отношении амбулаторных пациентов с ФП многопрофильной клиники г. Санкт-Петербурга (n=1822, средний возраст 69,8±11,7 лет, средний балл по шкале CHA₂DS₂-VASс 3,7±1,8) аналогичный показатель составил 11,1% [10]. По результатам ретроспективного исследования Плавунова Н. Ф. и др. (2018) (n=5003, средний возраст 72,9±9,8 лет, средний балл по шкале CHA₂DS₂-VASс 3,6±1,7) доля лиц с ФП и невысоким риском ТЭО среди всех пациентов с данной аритмией составила 12,3% [11].

Целью настоящего исследования стал ретроспективный анализ частоты встречаемости основных ФР ТЭО и назначения АКТ пациентам с ФП и невысоким риском по шкале CHA₂DS₂-VASс в отдельных субъектах Российской Федерации с использованием технологий искусственного интеллекта.

Материал и методы

Изучались деперсонифицированные формализованные данные платформы прогнозной аналитики "Webiomed", извлеченные из электронных медицинских карт (ЭМК) пациентов методом сплошной выборки с помощью различных технологий искусственного интеллекта, в частности использовались NLP (natural language processing) для анализа неструктурированных текстов и система управления базами данных PostgreSQL. Скрипты были созданы на языке программирования PL/pgSQL (Procedural Language/PostGres Structured Query Language). Для предобработки, извлечения машиночитаемых данных из неструктурированных медицинских текстов и постобработки полученных результатов применялся язык программирования Python и библиотеки Pandas, scikit-learn, NumPy, pymorphy2 и Gensim [12].

Из информации о 4,2 млн уникальных пациентов в возрасте от 18 до 74 лет включительно, прикрепленных на медицинское обеспечение к организациям различной ведомственной принадлежности в 6 субъектах Российской Федерации (Республика Башкортостан, Республика Бурятия, Республика Карелия, Республика Саха (Якутия), Пермский край, Ямало-Ненецкий автономный округ) и получавших амбулаторное и/или стационарное лечение в период с 2016 по 2019гг, была сформирована база данных с пациентами с ФП (n=87601, мужчины 49,5%, средний возраст 59,3±12,3 лет, средний балл по шкале CHA₂DS₂-VASс 2,3±1,5). Диагноз аритмии у лиц данной выборки был вынесен в раздел "лист окончательных диагнозов" ЭМК в качестве основного, или осложнения основного диагноза, или сопутствующего диагноза, и/или ФП была описана в заключении электрокардиографического исследования. Указанный методологический подход к созданию базы данных исключал необходимость в информированном добровольном согласии пациента.

Анализировали половозрастные характеристики, наличие/отсутствие в разделе "лист окончательных диагнозов" ЭМК пациента диагнозов артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) 2 типа, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и симптомного периферического атеросклероза (СПА), а также сведений о перенесенном ИИ, транзиторной ишемической атаке, внутричерепном кровотечении и инфаркте миокарда (ИМ) левого желудочка. При этом не было возможности идентификации этиопатогенетического механизма развития острых нарушений мозгового кровообращения.

Оценивали риск ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASс. Наличие 1 балла у мужчины и 2 баллов у женщины по данной шкале расценивали как умеренный риск, 0 баллов у мужчины и 1 балла у женщины — как низкий риск. Изучали факт назначения АКТ, в т.ч. ПОАК.

Статистическая обработка результатов выполнена в программе Statistica 10. Сравнение выделяемых подгрупп проводилось с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента и критерия χ² Пирсона. Величина порогового уровня статистической значимости (р) принята как 0,05.

Исследование выполнено на уникальной научной установке "Многокомпонентный программно-аппаратный комплекс для автоматизированного сбора, хранения, разметки научно-исследовательских и клинических биомедицинских данных, их унификации и анализа на базе Центра обработки данных с использованием технологий искусственного интеллекта" (регистрационный номер 2075518) в рамках Соглашения с Министерством науки и высшего образования Российской Федерации № 075-15-2021-665.

Результаты

Среди анализируемых пациентов с ФП в возрасте 18-74 лет включительно 22337 (25,5%) лиц характеризовались умеренным риском ТЭО, в т.ч. 10854 (25,0%) мужчины и 11483 (26,0%) женщины. Низкий риск ТЭО отмечался у 18366 (21,0%) пациентов, из них у 8633 (19,9%) мужчин и 9733 (22,0%) женщин. Остальные пациенты с ФП (n=46898, 53,5%) относились к категории высокого риска ТЭО.

У пациентов с умеренным риском ТЭО наличие 1 балла по шкале CHA₂DS₂-VASс в 70,4% случаев определяла АГ, в 15,7% случаев — возраст 65-74 лет, в 9,0% случаев — ХСН, в 2,9% случаев — ИМ и/или СПА, в 2,0% случаев — СД 2 типа.

В таблице 1 приведен сравнительный анализ частоты встречаемости основных ФР ТЭО у мужчин и женщин с умеренным риском по шкале CHA₂DS₂-VASс. При отсутствии статистически значимых различий между подгруппами по возрасту среди мужчин из основных ФР ТЭО чаще отмечались ИМ левого желудочка и/или СПА, ХСН и возраст 65-74 лет, среди женщин — АГ.

АКТ была назначена 4927 (22,1%) пациентам с ФП и умеренным риском ТЭО, в т.ч. 2692 (24,8%) мужчинам и 2235 (19,5%) женщинам (р<0,001). ПОАК получали 3183 (14,2%) пациента с ФП этой категории риска ТЭО: 1656 (15,3%) мужчин и 1527 (13,3%) женщин (р<0,001). Данные показатели были статистически значимо ниже (р<0,001) по сравнению с аналогичными среди пациентов с ФП и высоким риском ТЭО: 41,2% и 20,5, соответственно.

Частота назначения АКТ пациентам с ФП и умеренным риском ТЭО при наличии АГ составила 22,0%, СД 2 типа — 19,0%, ХСН — 24,9%, ИМ и/или СПА — 25,2%, возраста 65-74 лет — 20,4%. По сравнению со средней частотой назначения АКТ в целом в данной подгруппе пациентов доля лиц, получавших антикоагулянты, была статистически значимо выше в случае наличия ХСН (р<0,01), ИМ и/или СПА (р<0,05) и более низкой при наличии возраста 65-74 лет (р<0,05).

Сравнительный анализ частоты назначения АКТ в соответствии с фактором, определяющим умеренный риск ТЭО, в подгруппах мужчин и женщин представлен в таблице 2. При любом из вышеуказанных ФР ТЭО, за исключением возраста, мужчинам АКТ назначалась статистически значимо чаще по сравнению с женщинами.

Пациентам с ФП и низким риском ТЭО антикоагулянты назначались в 10,0% случаев (n=1833), в т.ч. мужчинам в 11,8% (n=1016) и женщинам в 8,4% (n=817) случаев (р<0,001). ПОАК данной категории пациентов с ФП были назначены в 1396 (7,6%) случаев: 754 (8,7%) мужчинам и 642 (6,6%) женщинам (р<0,001).

Далее был проведен анализ подгруппы пациентов из числа лиц с ФП и высоким риском ТЭО, перенесших ИИ (n=4945, мужчины 58,1%, средний возраст 65,5±6,9 лет, частота назначения АКТ 46,0%), в контексте количества дополнительных баллов по шкале CHA₂DS₂-VASс, за исключением 1 балла, начисляемого за женский пол (рис. 1). В 1216 (24,6%) случаях пациенты, перенесшие ИИ, не отличались исходно высоким риском ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASс. При этом частота назначения им АКТ для профилактики повторных ТЭО была статистически значимо ниже по сравнению с пациентами с ФП и ИИ и исходным количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASс ≥2.

Из 999 пациентов с ФП и ИИ, имевших только 1 дополнительный балл по шкале CHA₂DS₂-VASс, последний был обусловлен в 642 (64,3%) случаях наличием АГ, в 273 (27,3%) случаях — возраста 65-74 лет, в 31 (3,1%) случае — СД 2 типа, в 29 (2,9%) случаях — ИМ и/или СПА, в 24 (2,4%) случаях — ХСН.

Обсуждение

В анализируемой нами выборке пациентов с ФП по результатам оценки наличия основных ФР ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASс 46,5% лиц были отнесены к категории невысокого риска, при этом каждый четвертый пациент с ФП в возрасте от 18 до 74 лет включительно имел только 1 балл, не ассоциированный с полом. Этот показатель более чем в 2 раза превышает частоту встречаемости данных пациентов, продемонстрированную в ранее выполненных российских исследованиях (от 8,0% до 12,3%) [5, 10, 11]. Выявленный факт, главным образом, объясняется проводимой оценкой показателя только среди пациентов с ФП в возрасте 18-74 лет, поскольку включение в анализ лиц более старших возрастных диапазонов представлялось нелогичным ввиду наличия у них априори высокого риска ТЭО. Безусловно отдельное значение имеет и характер анализируемых в исследованиях когорт пациентов, т.к. среди госпитализированных лиц с ФП, как правило, встречается более высокий риск ТЭО.

Лидирующая позиция АГ в структуре факторов, определяющих наличие 1 балла по шкале CHA₂DS₂-VASс у пациентов с ФП и умеренным риском ТЭО, не вызывает сомнений. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований Барановой Е. И. и др. (2020) и Ионина В. А. и др. (2020), в которых этот фактор встречался у 87,1% и 75,8% пациентов с ФП данной категории риска ТЭО [5][10].

Различия в отношении частоты встречаемости возраста в диапазоне 65-74 лет у пациентов с ФП и умеренным риском ТЭО между исследованиями определяются, главным образом, средним возрастом включенных пациентов. В нашей работе при среднем возрасте лиц анализируемой выборки 59,3±12,3 лет данный фактор занимает второе место (15,7%), в вышеуказанных исследованиях при среднем возрасте пациентов 69,9±10,6 лет и 69,8±11,7 лет его доля в структуре существенно ниже — 2,2% и 7,1%, соответственно [5][10].

Что касается более высокого процента ХСН в структуре ФР ТЭО (9,0%) по сравнению с исследованием Барановой Е. И. и др. (2020) (4,3%), можно предположить ситуацию гипердиагностики данного заболевания у амбулаторных пациентов с ФП в случае сохраненной фракции выброса левого желудочка [13], доля которой в нашем исследовании составила 92,8% среди пациентов с ФП и ХСН.

В целом же основной вклад АГ и возраста 65-74 лет в формирование риска ТЭО при 1 балле по шкале CHA₂DS₂-VASс, не ассоциированным с полом, подтверждается результатами крупного исследования Chao Т, et al. (2015), включившего 20835 пациентов с ФП данной категории риска [14].

Частота назначения АКТ пациентам с ФП и умеренным риском ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASс (22,1%) практически в 2 раза была ниже по сравнению с лицами высокого тромбоэмболического риска, при этом в 64,7% случаев АКТ была представлена ПОАК. Процент назначения антикоагулянтов данной категории пациентов был существенно выше в исследованиях Барановой Е. И. и др. (2020) и Ионина В. А. и др. (2020) — 72,0% и 53,1%, соответственно [5][10]. Вместе с тем при сравнении частоты назначения АКТ следует учитывать временные рамки проводимых исследований, региональные особенности, условия оказания медицинской помощи пациентам с ФП, а также методологию получения информации для последующего анализа.

Анализ частоты назначения АКТ в зависимости от фактора, определявшего наличие у пациента с ФП умеренного риска ТЭО, выявил в целом по группе статистически значимо более низкий показатель в случае возраста 65-74 лет, что сопоставимо с результатами исследования Барановой Е. И. и др. (2020) [5]. При этом, как было показано в ранее цитируемой работе Chao Т, et al. (2015), а также в систематическом анализе, выполненном Neefs J, et al. (2019), данный фактор является наиболее значимым предиктором развития ИИ у этой категории пациентов при проспективном наблюдении [14][15].

Более низкая частота назначения АКТ женщинам с умеренным риском ТЭО по сравнению с мужчинами прослеживалась как в целом в данной подгруппе лиц с ФП, так и при каждом, за исключением возраста 65-74 лет, факторе тромбоэмболического риска.

Обращает на себя внимание выявленный в исследовании в 10% случаев факт назначения пациентам с ФП и низким риском ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASс АКТ, представленной у 76,2% данных лиц ПОАК. В работе Ионина В. А. и др. (2020) этот показатель достигал 35,9% [10].

Частота ИИ в анализируемой выборке пациентов с ФП в возрасте 18-74 лет в целом составила 5,6%. Наибольший интерес вызывает факт отсутствия исходно высокого риска ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASс у каждого четвертого пациента с этим сердечно-сосудистым событием в анамнезе. Каждый пятый пациент с ФП и ИИ имел исходно только 1 балл по данной шкале, не ассоциированный с полом, который чаще всего был связан с наличием АГ (64,3%) или возраста 65-74 лет (27,3%).

Одним из ограничений исследования являлось отсутствие возможности оценки противопоказаний к назначению АКТ, в т.ч. больших кровотечений, цирроза печени и тромбоцитопении в анамнезе. Вместе с тем частота назначения АКТ лицам с ФП, перенесшим ИИ, в целом составила 46,0%, что категорически не соответствовало требованиям действующих на момент оказания медицинской помощи рекомендаций по ведению данных пациентов. При этом лицам с ФП и ИИ и исходно высоким риском ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASс антикоагулянты назначались статистически значимо чаще (49,2%).

Полученные результаты являются еще одним подтверждением необходимости оптимизации системы риск-стратификации ТЭО у пациентов невысокого риска по шкале CHA₂DS₂-VASс.

Используемая нами методология получения информации не позволила провести анализ дополнительных факторов тромбоэмболического риска, как это было выполнено в исследовании Барановой Е. И. и др. (2020), продемонстрировавшем высокую частоту встречаемости у лиц с ФП и умеренным риском ТЭО ожирения (40,9%), увеличения размеров левого предсердия (81,7%), протеинурии (26,9%), а также их сочетания (61,3%) [5].

В этой связи одним из направлений совершенствования оценки риска ТЭО становятся попытки модификации шкалы CHA₂DS₂-VASс путем включения в нее дополнительных предикторов, в частности этнической принадлежности, возраста 50-64 лет и снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м² [2]. Другим подходом в изучении оптимизации системы принятия решения об инициации АКТ у пациентов с ФП и умеренным риском ТЭО является анализ показателей гемостаза, в частности, уровней D-димера и фактора фон Виллебранда [16]. Вместе с тем наибольшую значимость приобретают маркеры так называемой предсердной кардиомиопатии, отражающей процессы структурно-функционального и электрического ремоделирования ткани предсердий в рамках различных патологических состояний/заболеваний. Среди данных показателей максимальный интерес в настоящее время вызывают количественные параметры выраженности фиброза левого предсердия и скоростные характеристики кровотока в его ушке [3][5].

Заключение

В реальной клинической практике среди пациентов с ФП в возрасте 18-74 лет достаточно часто встречаются лица, набирающие только 1, не ассоциированный с полом, балл по шкале CHA₂DS₂-VASс, в подавляющем большинстве случаев который обусловлен наличием АГ или возрастом пациентов в диапазоне 65-74 лет. Эти пациенты нуждаются в индивидуализированном подходе в контексте принятия решения о назначении им АКТ, по результатам исследования частота которой в данной подгруппе лиц с ФП составила 22,1%. Вместе с тем каждый пятый пациент с ФП и ИИ исходно относился к этой категории лиц.

Данные факты являются основанием для проведения среди пациентов с ФП и невысоким риском по шкале CHA₂DS₂-VASс проспективных исследований с целью оптимизации оценки вероятности развития кардиоэмболического ИИ, а также анализа эффективности и безопасности длительной АКТ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.