Предикторы развития хронической сердечной недостаточности у пациентов с кардиомиопатиями различного генеза

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) — заболевание миокарда, которое приводит к развитию сердечной недостаточности (СН) и в последующем к трансплантации сердца, а также сопряжено со сложными гетерогенными факторами. В 2016г эксперты Европейской рабочей группы дали новое определение. Это определение включает промежуточные варианты с изменением фенотипа у носителей мутаций от субклинической формы до полного проявления признаков заболевания. Многие генетические детерминанты представляют сложность развития ДКМП и взаимодействуют с различными факторами окружающей среды. В большинстве случаев такие причины, как возраст, токсические агенты, агрессивное влияние окружающей среды, могут усугублять клинические проявления тяжести генной мутации [1][2].

Значимость генетических полиморфизмов при развитии различных заболеваний активно исследуется в течение последних нескольких лет не только при сердечно-сосудистой патологии, но и при ряде других заболеваний, в частности при бронхолегочной патологии [3].

• Показана важная роль проведения молекулярно-генетического исследования с целью ранней диагностики и профилактики сердечной недостаточности (СН) у пациентов с кардиомиопатиями различного генеза.
• Выявление генетических маркеров в качестве предиктора хронической СН позволяет улучшить качество жизни пациентов и продлить жизнь.
• Полиморфизм гена ММР3 можно рассматривать в качестве предиктора развития хронической СН у пациентов с дилатацией миокарда ишемического генеза.

С развитием данного заболевания изучено много генов и локусов. В основном прогноз при ДКМП неблагоприятный, хотя при использовании оптимальной медикаментозной терапии СН он может улучшиться. В настоящее время известны следующие классы препаратов для лечения СН. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина II или валсартан+сакубитрил, бета-адреноблокаторы и антагонисты минералокортикоидных рецепторов рекомендуются в составе комбинированной терапии всем пациентам с симптоматической СН (функциональный класс (ФК) II-IV) и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Диуретики показаны при наличии отечного синдрома. Больным с хронической СН (ХСН) со сниженной ФВ и сохраняющимися симптомами СН, несмотря на терапию вышеперечисленными препаратами, рекомендован препарат дапаглифлозин с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН.

Но несмотря даже на проводимую оптимальную медикаментозную терапию, ~20% пациентов умирают в течение первого года, а затем ~10% в год. Основная часть смертей случается на фоне внезапной сердечной смерти из-за аритмии или эмболии. Большинство смертей сопряжено с внезапной сердечной смертью вследствие аритмии или эмболии. У пациентов с ДКМП в стадии компенсации во время терапии состояние может стабилизироваться в течение нескольких лет [4].

Цель данного исследования: выявить предикторы развития ХСН у пациентов с ДКМП и дилатацией миокарда ишемического генеза (ДМ ИГ).

Материал и методы

В исследование были включены пациенты с кардиомиопатиями, 221 человек. Средний возраст больных составил 55,30±9,69 лет, минимальный возраст — 20 лет, максимальный — 77 лет. Из общего количества больных с ДКМП и ДМ ИГ выделена группа больных с ДКМП (идиопатического генеза) (1 группа) в количестве 111 человек, из которых 99 мужчин (89,2%) и 12 женщин (10,8%). Средний возраст больных с ДКМП составил 51,73±9,74 лет, у мужчин 51,00±8,96 лет, у женщин 57,75±3,71 лет. Медиана возраста у больных ДКМП составила 53,00 [ 48,00; 58,00], у мужчин 53,00 [ 46,00; 57,00], у женщин 59,50 [ 49,00; 68,75]. Больные с ДМ ИГ составили 110 человек (2 группа), из которых 100 мужчин (91,5%) и 10 женщин (8,5%). Средний возраст больных с ДМ ИГ составил 58,68±8,38 лет, у мужчин 58,29±8,46 лет, у женщин 62,90±6,29 лет. Медиана возраста у больных ДМ ИГ составила 58,00 [ 53,50; 63,50], у мужчин 58,00 [ 52,00; 63,00], у женщин 61,50 [ 59,25; 66,00] (табл. 1).

В контрольную группу вошли 221 человек, из них 200 мужчин и 21 женщина, не имевших по данным обследования признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Средний возраст лиц контрольной группы составил 53,6±4,8 года. 

Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации, Этический комитет одобрил протокол исследования (№ 71/2016). Информированное согласие субъектов получено.

Для выделения вышеуказанных групп всем обследуемым проводился стандартный набор рутинных лабораторных, инструментальных методов обследования, в т.ч. и коронароангиография, для выяснения этиологического фактора дилатации сердца. При подозрении на миокардит, наряду с характерными лабораторными и инструментальными исследованиями, проводилась магнитно-резонансная томография сердца с гадолинием. Первая группа обследуемых, пациенты с ДКМП, была сформирована при исключении возможных этиологических факторов развития дилатации сердца. Пациенты с характерными изменениями для ишемической болезни сердца (ИБС) на коронарографии были отнесены в II группу обследуемых.

У всех пациентов брали биологический материал (венозная кровь) для молекулярно-генетического анализа. Для выделения структуры ДНК применялся метод фенолхлороформной экстракции. С помощью метода полимеразной цепной реакции проводилось генотипирование полиморфизмов генов с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.

С использованием пакета статистических программ Statistica v. 7.0 выполняли статистическую обработку данных. В наблюдаемой группе пациентов оценку значимости межгрупповых различий и соответствие частот генотипов закону Харди-Вайнберга проводили при помощи критерия χ2. Силу ассоциаций генотипических характеристик изученных генов с риском развития неблагоприятного исхода оценивали по отношению шансов (ОШ) и его 95% доверительному интервалу. ОШ =1 указывало на отсутствие ассоциаций, при ОШ >1 имелась положительная ассоциация аллеля или генотипа с заболеванием, при ОШ <1 отрицательная ассоциация аллеля или генотипа с заболеванием.

Результаты

Для выявления систолической функции ЛЖ проведена оценка величины ФВ. ХСН и ее тяжесть чаще всего связывают со снижением систолической функции ЛЖ [5].

В нашем исследовании в группе пациентов с ДКМП среднее значение ФВ ЛЖ составило 25,105±6,76, среднее значение ФВ ЛЖ в группе с ДМ  ИГ составило 20,255±4,49, р=0,0001. Это подтверждает наличие у пациентов в этих двух группах тяжелой СН, связанной с нарушением систолической функции ЛЖ — снижение ФВ <30%. (табл. 2).

Оценивая клинические проявления у пациентов с ДКМП и ДМ ИГ, мы использовали классификацию Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) ХСН и провели сравнительный анализ СН с полиморфизмами генов.

В группе пациентов ДМ ИГ и ДКМП СН распределена по стадиям и ФК следующим образом (табл. 3).

У пациентов с СН III ФК по NYHA с ДМ ИГ отмечалось достоверное преобладание гетерозиготного генотипа (6а/5а) полиморфизма гена MMP3 по сравнению с контрольной группой (66,7% vs 12,5%, р=0,023) (табл. 4).

В группе пациентов с ДКМП различий получено не было.

Обсуждение

В российском исследовании установлены статистически значимые различия по частоте аллелей и генотипов гена ММР3 в зависимости от ФК ХСН. Определение полиморфизма —1171 5A/6A гена ММР3 может быть рекомендовано для оценки раннего прогноза развития и тяжести течения ХСН. В нашем исследовании отмечалось достоверное преобладание гетерозиготного генотипа (6а/5а) полиморфизма гена MMP3 по сравнению с контрольной группой (66,7% vs 12,5%, р=0,023), что можно рассматривать в качестве предиктора развития ХСН у пациентов с ДМ ИГ c целью ранней диагностики и профилактики [6].

Изучая литературные данные, нам удалось проанализировать исследование, в котором изучалась взаимосвязь миокардиального стресса и процессов ишемического ремоделирования миокарда с уровнями sST2 у пациентов с ИБС и ХСН. Белок ST2 имеет 2 изоформы, связанные с развитием сердечно-сосудистых заболеваний: растворимая форма (sST2) и мембрансвязанная форма рецептора (ST2L). Лигандом ST2 является цитокин интерлейкин-33 (ИЛ-33). Ответ здоровой сердечной ткани на повреждение включает выработку и связывание ИЛ-33 с ST2L, запуская защиту миокарда, предотвращая фиброз сердечной мышцы, процессы ремоделирования миокарда и как следствие развитие СН. Растворимая форма белка ST2 блокирует ограничение необратимого клеточного повреждения сердечной мышцы в результате ишемии/гипоксии и реперфузии эффекта ИЛ-33.

При повышении уровня в крови ST2 можно говорить о высоком риске развития неблагоприятных исходов и даже смерти не только у пациентов с СН, но и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями в общей популяции [7].

Высокая прогностическая значимость маркеров некроза миокарда и маркеров биомеханического стресса доказана у пациентов с низкой ФВ ЛЖ. Исследования показывают, что у пациентов с ИБС и сниженной ФВ имеется корреляция с показателями растворимой формы белка ST2 и маркерами структуры и функции ЛЖ и может рассматриваться как предиктор возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической кардиомиопатией с сохранной ФВ ЛЖ [8].

В группе пациентов с ДКМП при проведении сравнительного анализа с полиморфизмами генов различий получено не было.

Также мы проанализировали частоту встречаемости недостаточности клапанного аппарата, которая сформировалась в результате дилатации полостей сердца у пациентов с ДМ ИГ и ДКМП. Надо отметить, что в группе пациентов с ДМ ИГ причиной развития кардиомиопатии послужил острый инфаркт миокарда (ИМ). Наиболее часто это были ИМ передней стенки ЛЖ (73,6%), ИМ нижней стенки встречался в 13,6%, у 5,5% пациентов регистрировалась полная блокада левой ножки пучка Гиса, у 7,3% пациентов ИМ в анамнезе не было.

В группе пациентов с ДМ ИГ в большинстве случаев регистрировался синусовый ритм (73 человека), у 18 пациентов — ритм фибрилляции предсердий, 19 пациентам имплантирован электрокардиостимулятор.

У мужчин с ДМ ИГ трикуспидальная недостаточность 2 ст. встречалась статистически значимо чаще, чем у мужчин в группе с ДКМП (13,3% vs 4,9%, р=0,037).

У мужчин с ДМ ИГ трикуспидальная недостаточность 3 ст. встречалась статистически значимо чаще, чем у мужчин в группе с ДКМП (11,2% vs 3,9%, р=0,048) (табл. 5).

Заключение

Гетерозиготный генотип полиморфизма MMP3 можно рассматривать в качестве предиктора развития ХСН у пациентов с ДМ ИГ с целью ранней диагностики и профилактики СН. В группе пациентов с ДКМП при проведении сравнительного анализа с полиморфизмом генов различий получено не было.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.