Предикторы возобновления ангинозной боли после стентирования коронарных сосудов по поводу острого коронарного синдрома у бурят

В настоящее время двойная антитромбоцитарная терапия вносит значительный вклад в профилактику осложнений острого коронарного синдрома (ОКС) [1]. Основными препаратами для антитромбоцитарной терапии являются клопидогрел и тикагрелор, которые позволяют снизить частоту тромботических осложнений. Однако, по данным Европейского общества кардиологов (2020г), у некоторых пациентов проявляется резистентность к клопидогрелу из-за наличия полиморфных вариантов в гене цитохрома CYP2C19, влияющих на метаболизм [2]. Встречаемость носителей полиморфных аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3, определяющих измененный метаболизм, составляет у европеоидов 1-8%, среди азиатов 13-23%, и это существенно для гетерогенной популяции Сибири. Одной из самых многочисленных национальных групп, проживающих на территории Сибири, согласно Всероссийской переписи населения за 2010г, являются буряты. Известно, что у бурят выше частота встречаемости аллелей, связанных со снижением метаболизма клопидогрела [3]. Тем не менее клопидогрел наиболее широко используется в России в связи с его доступностью

и доступностью его дженериков, что снижает стоимость лечения и повышает приверженность к терапии на амбулаторном этапе. Пациенты с ОКС также часто получают препараты ингибиторов протонной помпы (ИПП) для предотвращения геморрагических осложнений. Омепразол часто является наиболее доступным на госпитальном этапе. Омепразол является пролекарством, как и клопидогрел. Оба препарата метаболизируются при участии фермента CYP2C19. Конкурентное взаимодействие снижает эффект обоих препаратов и повышает риск повторной госпитализации пациентов с ОКС [4].

В 2018г опубликована обновленная классификация стандартизированных конечных точек после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стентированием коронарных сосудов (СКС) Academic Research Consortium-2 [4]. Согласно этой классификации в дополнение к серьезным тромботическим осложнениям (сердечнососудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или нефатальный инсульт) в критерии эффективности были включены нежелательные явления, о которых сообщали сами пациенты. Исходы, о которых сообщают пациенты, включают рецидивирующую ангинозную боль после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) [3]. Исследование TRITON-TIMI 38 [5] показало, что у 8,97% пациентов с ОКС, получавших клопидогрел, в течение 15 мес. наблюдения после ОКС развивались серьезные тромботические осложнения. По данным наших предыдущих исследований, у 7,3% бурятских пациентов развились тромботические осложнения (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт), а 9,2% пациентов жаловались на рецидивирующие ангинозные боли после коронарного стентирования в течение 30 дней наблюдения после ОКС. У пациентов с рецидивирующей ангинозной болью не было ухудшения электрокардиограммы (ЭКГ) и повышения уровня биохимических маркеров (тропонина I, креатинфосфокиназы-МВ (КФК-МВ)), соответственно, диагноз ранней постинфарктной стенокардии не был установлен [3]. В настоящем исследовании более детально изучено, какие факторы могут влиять на рецидивирующую ангинозную боль, не сопровождавшуюся изменениями по результатам ЭКГ и повышением кардиальных биомаркеров, у бурятских пациентов после СКС по поводу ОКС.

Материал и методы

В исследование последовательно включены жители Республики Бурятия: 142 бурятских пациента с ОКС, которым выполнено ЧТКА с СКС. Этническую принадлежность определяли путем самоидентификации пациентов и идентификации пациентами их родителей с анализом родословной до второго поколения. Этот метод продемонстрировал совпадение самоидентификации испытуемого с идентификацией микросателлитных маркеров этнической принадлежности на 99,86% [6].

Все пациенты дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальными этическими комитетами участвующих организаций (Республиканская клиническая больница им. Н. А. Семашко Минздрава Республики Бурятия, протокол № 1/18 от 05.02.2018; Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН протокол № 16 от 31.01.2014).

Срок наблюдения составил 30 дней. Всем больным проводилась двойная антиагрегантная терапия в составе комплексного медикаментозного лечения. Пациенты получали клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг и поддерживающей дозе 75 мг. Всем пациентам было проведено фармакогенетическое исследование в лаборатории фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН. Материалом для исследования служило 4 мл крови из локтевых вен, собранной с помощью системы вакуумного сбора крови VACUETTE® (Greiner Bio-One, Австрия) в пробирки с ЭДТА (этилендиаминтетраацетат). ДНК экстрагировали из цельных лейкоцитов с использованием стандартного протокола фенол-хлороформ. Экстрагированную ДНК хранили при температуре -80 С. Аллели CYP2C19*2 (rs4244285), CYP2C19*3 (rs4986893) выявляли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-Time PCR) на приборе Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., США).

Все пациенты получали терапию согласно существующим национальным рекомендациям, в т.ч. двойную антитромботическую терапию в составе комплексного лечения [7]. Пациенты получали клопидогрел в дозе 600 мг — нагрузочная, 75 мг — поддерживающая. Всем пациентам проведена коронароангиография и СКС. Проводилась оценка лабораторных показателей (тропонин I, КФК-МВ, липидограмма, креатинин, глюкоза) сопутствующей терапии ИПП (омепразол). Показанием к назначению омепразола являлось значение >30 баллов по шкале CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) [8]. У всех пациентов при включении в исследование проводился анализ жалоб, анамнестических данных, оценивались клинические исходы на второй, пятнадцатый и тридцатый день после включения в исследование. Последний визит проводился в виде телефонного звонка, остальные визиты — очно, в течение госпитализации. Срок наблюдения за пациентами составил 30 дней с момента СКС.

В качестве конечных точек эффективности оценивались исходы согласно классификации Academic Research Consortium-2 (ARC-2):

1. пациент-ориентированная комбинированная конечная точка (смерть от любых причин, нефатальный ИМ, реваскуляризация),
2. отмеченная пациентами жалоба на возобновление ангинозной боли после СКС [3].

Пациенты, предъявлявшие жалобы на периодические ангинозные боли при госпитализации, проходили дополнительное обследование: мониторирование ЭКГ, анализ биохимических маркеров (тропонин I, КФК-МВ), однако ухудшения ЭКГ и повышения уровня биохимических маркеров не наблюдалось. Важно отметить, что диагноз «нестабильная стенокардия» у этих больных не был установлен, т.к. после ЧКВ не было ухудшения по данным ЭКГ и повторного повышения тропонина I, КФК-МВ. Эти пациенты сообщали о типичной ангинозной боли, связанной с физической нагрузкой, в течение <20 мин. Ангинальные боли купировались в течение нескольких минут прекращением физической нагрузки или сублингвальным приемом нитроглицерина по 400800 мкг [7]. Из этой группы были исключены пациенты с колющей болью и/или болью, связанной с дыханием, не связанной с физической нагрузкой. Характер распределения количественных признаков определяли по методу Колмогорова-Смирнова; в случае нормального распределения рассчитывали среднее значение (M) и стандартное отклонение  (SD). Межгрупповое сравнение по распределению качественных характеристик проводили с помощью критерия χ2. Учитывая то, что в группах распределение количественных признаков не соответствовало нормальному, был использован критерий МаннаУитни. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости для отклонения нулевой статистической гипотезы (р) принимался равным 0,05. Для прогнозирования у бурят возникновения болей за грудиной, не сопровождающихся изменениями ЭКГ и биохимических маркеров, использовали метод логистического регрессионного анализа. Факт наличия боли представляется в виде бинарной переменной, где 0 — отсутствие боли, 1 — наличие боли [9]. Семь пациентов с комбинированной пациент-ориентированной конечной точкой были исключены из анализа.

В качестве возможных предикторов оценивали пол, возраст, курение, фракцию выброса левого желудочка, уровень глюкозы в крови, наличие хотя бы одного аллеля CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3. Предикторы, включенные в уравнение, были проверены на коллинеарность. Построение моделей логистической регрессии осуществлялось методом пошагового исключения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов путем оценки квадрата Наделькеркеса. Интерпретация параметров логистической регрессии основывалась на значении exp(b): если коэффициент b положительный, то exp(b) >1 и шансы возрастают; если коэффициент отрицательный, шансы уменьшаются.

Результаты

В таблице 1 представлена клиническая характеристика пациентов.

Частота аллелей CYP2С19*2 и CYP2C19*3 у пациентов бурятской национальности составила 13,4% и 11,6%, соответственно. 45,1% пациентов имели хотя бы один аллель CYP2С19*2 и/или CYP2C19*3 (табл. 2).

Была определена частота осложнений по критериям АRC-2, среди них встречались пациенториентированные комбинированные конечные точки (смерть от любых причин, нефатальный ИМ, реваскуляризация) (5,0%) и исходы, сообщаемые пациентами, — возобновление ангинозной боли после СКС (9,2%).

Для пациентов с комбинированной пациенториентированной конечной точкой (смерть от любых причин, нефатальный ИМ, реваскуляризация) достоверной ассоциации неблагоприятного исхода с носительством хотя бы одного аллеля CYP2С19*2 и/или CYP2C19*3 выявлено не было (р=0,241).

Была выявлена ассоциация комбинированной пациент-ориентированной конечной точки с приемом омепразола на вторые сутки наблюдения (р=0,025).

У пациентов бурятской национальности была выявлена ассоциация возобновления ангинозной боли за грудиной с носительством хотя бы одного аллеля CYP2С19*2 и/или CYP2C19*3 (р=0,004) в сравнении с пациентами, не предъявлявшими жалоб.

Также была выявлена ассоциация возобновления ангинозной боли с приемом омепразола на тридцатые сутки наблюдения (р=0,015).

Были выявлены достоверные различия уровня глюкозы крови между пациентами, предъявлявшими и не предъявлявшими жалоб на возобновление ангинозной боли в течение 30 дней после СКС (р<0,01). Из оценки были исключены 7 пациентов с комбинированной пациент-ориентированной конечной точкой.

Для ранжирования вклада отдельных признаков в развитие возобновления ангинозной боли была получена регрессионная модель, выраженная следующим уравнением:

ln (p/(1-р))=1/(1+е-(-11,246+3,489X1+2,816Х2+2,749Х3+0,354Х4)) [9],

где p — вероятность возобновления ангинозной боли, константа b0=-11,246; X1 — наличие хотя бы одного из аллелей CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3 (1 — да, 0 — нет); Х2 — прием омепразола на 30-й день наблюдения (1 — да, 0 — нет), Х3 — пол (1 — мужчина, 0 — женщина), Х4 — натуральный логарифм уровня глюкозы крови, (ммоль/л).

Таким образом, факторы риска были ранжированы следующим образом: носительство аллелей CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3 (коэффициент b1=3,489, 95% доверительный интервал (ДИ): 3,096-346,213), лечение омепразолом (b2=2,816, 95% ДИ:2,745-101,616), мужской пол (b3=2,749, 95% ДИ: 1,425-163,458) и уровень глюкозы в крови (b4=0,354, 95% ДИ: 1,141-1,779).

Модель прогнозирования возобновления ангинозной боли у бурятских пациентов, перенесших ОКС и ЧТКА с СКС, представлена в таблице 3. Точность описанной модели на тестовой выборке составила 90,2%. Первый шаг алгоритма представлен в таблице 4.

Обсуждение

В отличие от данных литературы [4], в данном исследовании не было выявлено статистически значимых ассоциаций между комбинированной пациент-ориентированной конечной точкой (смерть от любых причин, нефатальный ИМ, реваскуляризация) и носительством минорных аллелей CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3. Возможно, это связано с длительностью исследования — 30 дней, тогда как в других исследованиях срок наблюдения составлял от года и более [10]. Возможно, что у части пациентов риски развития конечной точки еще не успели реализоваться в течение 30 сут. с момента развития ОКС. Поэтому в данном исследовании наибольшее внимание уделено характеристике группы пациентов, предъявляющих жалобы на возобновление ангинозной боли на фоне терапии, т.к. они наиболее угрожаемые с точки зрения развития сердечно-сосудистых осложнений.

Был проведен регрессионный анализ для ранжирования вклада отдельных признаков в развитие возобновления ангинозной боли.

Коэффициенты b1-b4 представляют силу и тип связи между независимой переменной и зависимой переменной. Таким образом, в нашем исследовании наличие хотя бы одного аллеля CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3 оказывало наиболее сильное влияние на возобновление рецидивирующих ангинозных болей у бурятских больных, перенесших коронарное стентирование. Прием омепразола на 30-й день после стентирования коронарных артерий и мужского пола имели меньший эффект. Уровень глюкозы в крови в наименьшей степени влиял на возобновление рецидивирующей ангинозной боли.

Согласно данным исследования TRITON-TIMI 38 [4], носительство хотя бы одного аллеля CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3 повышало вероятность комбинированной конечной точки (смерть от сердечнососудистых заболеваний, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт) на 53% по сравнению с диким типом в течение 12 мес. наблюдения после ОКС (12,1% vs 8,0%, отношение шансов =1,53, 95% ДИ: 1,07-2,19; p=0,01) и увеличивало риск тромбоза установленного стента (отношение шансов =3,09; 95% ДИ: 1,19-8,00; p=0,02).

По результатам наших предыдущих исследований [11], в различных регионах России 16-27,5% пациентов имеют хотя бы один из минорных аллелей CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3.

Это исследование показало, что 45,1% больных бурят являются носителями хотя бы одного из аллелей потери функции гена CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3. Таким образом, фармакогенетика клопидогрела может иметь клиническое значение для бурятских больных. С другой стороны, омепразол является пролекарством, и, подобно клопидогрелу, метаболизируется ферментом CYP2C19. Имеются противоречивые данные относительно действия клопидогрела и омепразола у пациентов, перенесших ЧКВ с коронарным стентированием.

С одной стороны, было показано, что конкурентное взаимодействие снижает эффект обоих препаратов и повышает риск повторной госпитализации больных с ОКС [12].

Однако Weisz G, et al. 2015 [13] на основании данных 8665 пациентов, получавших аспирин и клопидогрел после успешной имплантации стентов с лекарственным покрытием в крупном проспективном исследовании ADAPT-DES, описали, что одновременный прием ИПП был связан с высокой реактивностью тромбоцитов. Но существенного влияния на внутрибольничную смертность, ИМ, тромбоз стента или клинически значимое кровотечение в течение двухлетнего наблюдения в этом исследовании не отмечено. В 2017г Канадским агентством по лекарственным средствам и технологиям в здравоохранении был опубликован обзор «Использование клопидогрела и ингибиторов протонной помпы:

обзор доказательств безопасности» [14]. В нем было показано на основании данных 23 когортных исследований, что по-прежнему существуют значительные риски для безопасности, связанные с использованием ИПП у пациентов после имплантации стента. В целом, прием клопидогрела без ИПП в этом обзоре был назван более предпочтительным, в тех случаях, где это возможно. В 2022г был опубликован и метаанализ [15], цель которого состояла в том, чтобы оценить эффективность и безопасность ИПП в сочетании с антитромботической терапией у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с только антитромботической терапией. Первичными точками эффективности считались серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события. Первичными точками безопасности считались желудочно-кишечные события. Всего в 19 исследований было включено 43943 пациента. Частота неблагоприятных сердечнососудистых и цереброваскулярных событий (относительный риск (RR) 1,05; 95% ДИ: 0,96-1,15), смерть от всех причин (RR 0,84; 95% ДИ: 0,69-1,01), смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (RR 0,88; 95% ДИ: 0,69-1,12), ИМ (RR 0,98; 95% ДИ: 0,88-1,09), тромбоз стента (RR 1,01; 95% ДИ: 0,76-1,34) и гастродуоденальных язв (RR 0,40; 95% ДИ: 0,13-1,29) существенно не увеличивались у пациентов, получавших ИПП, по сравнению с пациентами, не получавшими лечения ИПП. Авторы отмечают достоверные различия в риске желудочно-кишечных осложнений (RR 0,34; 95% ДИ: 0,21-0,54) и значимых кровотечений из гастродуоденальных язв (RR 0,09; 95% ДИ: 0,030,28) между этими группами. Авторы делают вывод, что у больных ишемической болезнью сердца ИПП в сочетании с антитромботической терапией могут снижать риск желудочно-кишечных осложнений и значимых желудочно-кишечных кровотечений, но не влияют на частоту неблагоприятных сердечнососудистых и цереброваскулярных событий (смерть от всех причин, смерть от сердечно-сосудистые заболевания, ИМ, тромбоз стента) [15]. Однако жалобы, отмеченные пациентами, в этом исследовании не оценивались.

В нашем исследовании мы показали, что существует достоверная ассоциация между рецидивирующей ангинозной болью и приемом омепразола в течение 30 дней после коронарного стентирования.

Также следует отметить, что повышенный уровень глюкозы в крови и мужской пол являются факторами риска развития ИМ [7].

Таким образом, на основании построения модели логистической регрессии можно предположить, что рецидивирующей ангинозной боли у бурятских больных способствуют признаки, также значимые для развития повторного ИМ: наличие хотя бы одного аллеля CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3, прием ИПП, а также мужской пол и повышенный уровень глюкозы в крови натощак. Возможно, что в нашем исследовании эти риски еще не реализованы, т.к. период наблюдения в нашей работе составил 30 дней, что меньше, чем в упомянутых исследованиях.

Важно отметить, что пациенты с жалобами на периодические ангинозные боли без изменений ЭКГ получали в дополнение к стандартной терапии только нитроглицерин согласно рекомендациям [7]. Однако у таких пациентов были выявлены те же факторы риска, которые, согласно литературе, ассоциированы с серьезными тромботическими осложнениями, требующими пересмотра терапии.

Учитывая данные нашего исследования, мы считаем, что таким пациентам следует уделять особое внимание и проводить своевременную коррекцию терапии, например, заменить клопидогрел на тикагрелор [2] после того, как больной жалуется на периодические ангинозные боли. Этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Заключение

У 5,0% бурятских пациентов после ЧКВ по поводу ОКС была отмечена пациент-ориентированная комбинированная конечная точка эффективности при лечении клопидогрелом (смерть от любых причин, нефатальный ИМ, реваскуляризация, инсульт).

У 9,2% пациентов отмечалось возобновление ангинозной боли после ЧКВ без ухудшения ЭКГ и повышения уровня биохимических маркеров (тропонина I, КФК-МВ). У 45,1% пациентов выявлены генетические маркеры, ассоциированные со снижением эффективности клопидогрела при стентировании коронарных артерий (CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3). 29,7% больных принимали омепразол в течение месяца после ЧКВ. Наличие аллелей CYP2C19*2 и/или CYP2C19*3 было ассоциировано с рецидивирующими ангинозными болями после коронарного стентирования у бурятских пациентов. Также рецидивирующая ангинозная боль была связана с приемом омепразола. Полученные данные позволяют предположить, что рецидивирующая ангинозная боль без ухудшения ЭКГ и повышения уровня биохимических маркеров может быть прогностическим признаком тромботических осложнений у бурятских пациентов, перенесших ЧКВ по поводу ОКС. На наш взгляд, это актуальный клинический маркер, который может помочь врачу индивидуализировать терапию таких пациентов на амбулаторном этапе без использования сложных обследований.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.