Оценка эффективности затрат на предотвращение сердечно-сосудистой смерти и достижение целевого показателя "Снижение смертности населения от болезней системы кровообращения" Государственной программы "Развитие здравоохранения" при применении препаратов валсартан+сакубитрил, дапаглифлозин и эмпаглифлозин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — серьезная проблема российского здравоохранения, поскольку характеризуется высокой распространённостью, неблагоприятным прогнозом и существенным социально-экономическим бременем.

Распространенность ХСН в общей популяции в Российской Федерации (РФ) составляет 7%, в т.ч. клинически выраженная — 4,5%, увеличиваясь от 0,3% в возрастной группе от 20 до 29 лет до 70% у лиц старше 90 лет [1].

ХСН является ведущей причиной сердечно-сосудистой летальности [2]. Средняя годовая смертность среди пациентов с ХСН I-IV функционального класса (ФК) составляет 6%, а среди пациентов с клинически выраженной ХСН — 12% [1]. Смертность у больных с ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) (ХСНнФВ) левого желудочка (ЛЖ) <40% выше, чем у больных с ХСН с сохраненной ФВ (ХСНсФВ) ЛЖ ≥50% независимо от возраста, пола и этиологии ХСН [3]. Внутрибольничная летальность при ХСН составляет 2-20%. Ранняя постгоспитальная летальность (в течение 30 дней после выписки из стационара) — 11,3% [4].

Оценка социально-экономического бремени, обусловленного ХСН, в РФ была проведена в 2021г в работе Драпкиной О. М., Бойцова С. А., Омельяновского В. В. и др. Было показано, что в РФ насчитывается 7,1 млн пациентов с ХСН, обращающихся по этому поводу за медицинской помощью, из них 432,1 тыс. человек являются инвалидами по причине ХСН. В течение года в этой группе пациентов выполняется 775,6 тыс. госпитализаций, 520,2 тыс. человек умирает. Общая величина ежегодного экономического ущерба, обусловленного ХСН, составила 81,86 млрд руб., в т.ч. прямые медицинские затраты — 18,56 млрд руб., прямые немедицинские затраты — 47,1 млрд руб. и косвенные (непрямые) затраты — 16,2 млрд руб. В структуре медицинских затрат основные затраты были связаны с госпитализациями (13,7 млрд руб. или 73,6%) [5].

До недавнего времени целевое (нозологическое) льготное лекарственное обеспечение для пациентов с ХСН отсутствовало. Начиная с 2020г, бюджетам субъектов РФ выделяются субсидии на обеспечение профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сердечно-сосудистых осложнений в амбулаторных условиях у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инфаркт миокарда (ИМ), а также лиц, которым были выполнены аортокоронарное шунтирование (АКШ), ангиопластика коронарных артерий со стентированием и катетерная аблация по поводу ССЗ (далее — Программа)¹. Кроме того, с 2022г данные группы пациентов могут получать льготные препараты в течение двух лет, а не одного, как было в начале действия Программы². Лекарственные препараты, доступные для вторичной профилактики ССЗ и сердечно-сосудистых осложнений в рамках Программы льготного обеспечения пациентов, регламентируются специальным перечнем лекарственных препаратов (далее — Перечень)³. Данный Перечень был расширен в сентябре 2022г за счет включения 8 новых препаратов, 3 из которых, среди новых препаратов и наиболее дорогостоящие (валсартан+сакубитрил, дапаглифлозин, эмпаглифлозин), имеют показание к лечению ХСНнФВ⁴.

Ввиду расширения Перечня важно оценить экономическую целесообразность расходования субсидий, выделяемых в рамках Программы льготного обеспечения пациентов, на препараты для лечения ХСН. Субсидии из федерального бюджета, выделяемые на Программу, предоставляются с целью обеспечения достижения показателей и результатов федерального проекта "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями" Государственной программы "Развитие здравоохранения"⁵. Одной из основных целей Государственной программы "Развитие здравоохранения" является снижение к 2024г смертности от болезней системы кровообращения (БСК) до 593,9 случаев на 100 тыс. населения⁶. Пациенты с ХСНнФВ вносят весомый вклад в показатель смертности пациентов от БСК, в т.ч. у пациентов, перенесших острые сердечно-сосудистые события и получающих лекарственные препараты по Программе.

Согласно клиническим рекомендациям, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/антагонисты рецепторов ангиотензина II/валсартан+сакубитрил, бета-адреноблокаторы, альдостерона антагонисты, рекомендуются в составе комбинированной терапии для лечения всем пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью (СН) и сниженной ФВ ЛЖ (≤40%) для снижения госпитализации из-за СН и смерти, а также дапаглифлозин (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа) для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу СН [1].

Согласно инструкции по медицинскому применению, препарат валсартан+сакубитрил (Юперио^®) применяется при ХСН с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с ФВ ЛЖ ниже нормы⁴. Препарат дапаглифлозин (Форсига^®) показан взрослым пациентам с ХСН (II-IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)) со сниженной ФВ для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу СН⁴. Препарат эмпаглифлозин (Джардинс^®) показан взрослым пациентам с ХСН (ФК II-IV по классификации NYHA) независимо от ФВ ЛЖ, с или без сахарного диабета 2 типа, для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу СН⁴. Таким образом, общим показанием при ХСН у препаратов валсартан+сакубитрил, дапаглифлозин и эмпаглифлозин является ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК по классификации NYHA⁴.

В клинических исследованиях изучалось влияние препаратов валсартан+сакубитрил, дапаглифлозин и эмпаглифлозин на сердечно-сосудистую смертность (ССС). Так, в исследовании PARADIGM-HF, в группе валсартан+сакубитрил отмечено снижение риска ССС на 20% по сравнению с эналаприлом (отношение рисков (ОР) =0,80; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71-0,89) [6]. В исследовании EMPEROR-Reduced в группе эмпаглифлозина показано количественное снижение риска ССС при отсутствии статистической значимости на 8% по сравнению с плацебо (ОР =0,92; 95% ДИ 0,75-1,12) [7], однако все равно терапия эмпаглифлозином была рассмотрена в данной работе, т.к. препарат присутствует в Перечне³, в исследовании DAPA-HF в группе дапаглифлозина показано снижение риска ССС на 18% по сравнению с плацебо (ОР =0,82; 95% ДИ 0,69-0,98) [8].

Задачей Программы является снижение смертности от БСК, следовательно в нее должны быть включены препараты, которые продемонстрировали свою эффективность по снижению риска ССС в клинических исследованиях. Учитывая различную эффективность и стоимость препаратов для лечения ХСН из Перечня³, целью данного исследования является оценка эффективности затрат на достижение целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" Государственной программы "Развитие здравоохранения" и субъектов Российской Федерации при применении лекарственных препаратов валсартан+сакубитрил, дапаглифлозин и эмпаглифлозин у пациентов с ХСНнФВ ≤40% с II-IV ФК NYHA. Оценивалась величина затрат на предотвращение одного случая смерти от сердечно-сосудистых причин, а также затраты на достижение 1% целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" в РФ и отдельных субъектах.

Материал и методы

Определение характеристик и численности целевой популяции пациентов

В качестве целевой популяции рассматривались российские пациенты, получившие в течение последних двух лет льготные лекарственные препараты согласно Программе льготного обеспечения пациентов, перенесшие ОНМК, ИМ, а также которым выполнены АКШ, ангиопластика коронарных артерий со стентированием и катетерная аблация по поводу ССЗ¹, и имеющие подтвержденный диагноз ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК NYHA. Согласно данным Минздрава России на 01.09.2022 препаратами по программе обеспечены 652 тыс. пациентов⁷. Было сделано допущение, что в 2023г количество пациентов в Программе увеличится на 20% и составит 782,4 тыс., в 2024г увеличится ещё на 10% и составит — 860,4 тыс.

Количество пациентов, перенесших ОНМК, ИМ или получивших инвазивную кардиологическую помощь при остром коронарном синдроме, рассчитывалась пропорционально соответствующей заболеваемости в 2018г. Согласно данным Минздрава за 2018г было зарегистрировано 365564 пациента, перенесших инфаркт мозга или инсульт неуточненный, 187523 пациента, перенесших ИМ или повторный ИМ⁸, при этом было проведено 25552 АКШ, 36972 ангиопластики коронарных артерий проведено больным без ИМ⁹, количество катерных аблаций, проведённых в РФ в 2016г, составило 25712 процедур [9], исходя из предположения о ежегодном 5% росте выполняемых процедур в 2018г в РФ было выполнено 28347 процедур.

Далее для каждой нозологии рассчитывалось количество пациентов с ХСН. Так, согласно данным регистра РЕГИОН-М у 15,1% пациентов, перенёсших ОНМК, диагностирована ХСН [10], среди пациентов, перенесших ИМ, доля ХСН составила 24% [11]. Доля ХСН среди пациентов, которым была проведена катерная аблация, была рассчитана на основании данных крупного международного регистра пациентов с фибрилляции предсердий (ФП) [12], согласно которым ХСН встречается в 33% случаев пароксизмальной, в 44% случаев персистирующей и в 56% случаев постоянной формы ФП, при этом распространённость форм ФП составила 26,5%, 23,8% и 49,6%, соответственно [12]. Таким образом, средняя доля ХСН при ФП составила 46,8%. Среди пациентов, перенёсших АКШ и ангиопластику, у 10,0% и 18,5%, соответственно, ФВ ЛЖ составляла ≤40% [13]. Доля пациентов с ХСНнФВ ≤40%, согласно клиническим рекомендациям ОССН- РКО-РНМОТ, составляет 24% [14]. Расчетная популяция пациентов с ХСН среди получающих льготные препараты согласно Программе лекарственного обеспечения пациентов в течение 2 лет, составит в 2023г 184,5 тыс., в 2024г — 202,9 тыс. пациентов (табл. 1).

Распределение пациентов по ФК NYHA согласно данным исследования ЭПОХА-Госпиталь-ХСН [14] представлено в таблице 2.

Таким образом, с учетом того, что доля пациентов с ХСНнФВ ≤40% составляет 24% [14], популяция российских пациентов в Программе с ХСНнФВ ≤40% с II-IV ФК NYHA, составляет 34,3 тыс. человек. Из целевой популяции согласно исследованиям [6-8] были исключены 2% пациентов с сахарным диабетом первого типа и 12% пациентов со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м². Таким образом, популяция пациентов в Программе лекарственного обеспечения, которым показана терапия препаратами сравнения, составляет 29,5 тыс. человек. Расчет целевой популяции представлен в таблице 3.

Аналогичным образом проводился расчет популяций пациентов в Программе с ХСНнФВ ≤40% с II-IV ФК NYHA, которым показана терапия препаратом валсаратан+сакубитрил, дапаглифлозин и эмпаглифлозин в каждом отдельном регионе РФ. Количество пациентов, получивших лекарственное обеспечение по Программе в каждом отдельном регионе РФ в 2022г, рассчитывалось пропорционально количеству пациентов, получивших препараты по Программе в 2021г¹⁰.

Расчет достижения целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" при применении различных видов терапии у целевой популяции пациентов

Основываясь на данных о численности постоянного населения в РФ на 1 января 2022г¹¹ и целевых показателей Государственной программы "Развитие здравоохранения" "снижение смертности населения от БСК" на 2022-2024гг⁶, рассчитывались абсолютные значения целевых показателей по снижению смертности от БСК за 2023-2024гг.

Была разработана модель Маркова, позволяющая оценить вероятность наступления смерти по причине ССЗ, а также понесенные затраты на лекарственную терапию для целевой популяции пациентов. Исходные данные для моделирования были получены из опубликованных графиков кривых кумулятивного распределения вероятностей наступления события "сердечно-сосудистая смерть", представленных в публикациях результатов регистрационных исследований эффективности и безопасности для каждого препарата сравнения [6-8]. Были созданы наборы псевдоданных об исходе "сердечно-сосудистая смерть" на уровне индивидуального пациента с последующим построением кривых Каплана-Майера, и аппроксимация кривых проводилась согласно методу, описанному и валидированному в исследовании Diaby V, et al. [17]. Аппроксимация была проведена путём построения параметрических моделей выживаемости с использованием распределений: экспоненциального лог-логистического, логнормального распределения, Вейбулла, Гомпертца, гамма и обобщенного гамма распределения. Для дапаглифлозина наиболее корректное описание исходных кривых было у лог-логистического распределения, для эмпаглифлозина и валсаратан+сакубитрил — у логнормального и обобщенного гамма распределения, соответственно (рис. 1).

Один цикл модели Маркова принимался равным 1/4 месяца, горизонт моделирования составил 2 года. Исходя из разности вероятности наступления сердечно-сосудистой смерти в конце цикла для каждого из препаратов сравнения относительно стандартной терапии, а также величины затрат на лекарственную терапию, рассчитывалось количество сердечно-сосудистых смертей, которые возможно предотвратить при применении каждого из препаратов сравнения в дополнение к стандартной терапии, а также необходимую для этого величину затрат. Расчеты затрат на терапию выполнены в рублёвых ценах 2023г¹².

Количество смертей, которые возможно дополнительно предотвратить при добавлении препаратов сравнения к стандартной терапии, рассчитывалось по формуле:

где D — количество дополнительно предотвращенных смертей, N — рассматриваемый временной горизонт моделирования в количестве циклов, P — количество взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом ХСНнФВ ≤40% с II-IV ФК NYHA, получающих лекарственное обеспечение по Программе, HSt_j — вероятность наступления смерти от ССЗ при стандартной терапии в j-й цикл согласно аппроксимации кривых выживания, HCd_j — вероятность наступления смерти от ССЗ при терапии препаратом сравнения в дополнение к стандартной терапии в j-й цикл согласно аппроксимации кривых выживания.

Влияние применения препаратов сравнения на достижение целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" рассчитывалось как доля смертей, которые возможно предотвратить при применении препаратов сравнения в дополнение к стандартной терапии, по отношению к общему количеству смертей от БСК, которые необходимо предотвратить для выполнения целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" в отчетном году.

Далее рассчитывалась величина затрат, необходимая для предотвращения одной сердечно-сосудистой смерти, а также затраты, необходимые для достижения 1% целевого показателя по снижению смертности от БСК при применении каждого из препаратов сравнения в целом по стране и отдельно в каждом регионе.

Отпускные цены на препараты валсартан+сакубитрил, дапаглифлозин и эмпаглифлозин, входящие в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и имеющие зарегистрированную предельную цену (на момент 15.11.2022)^12 13, рассчитывались с учетом налога на добавленную стоимость 10% и средневзвешенной оптовой надбавки 10,36%, рассчитанной на основании данных Федеральной Антимонопольной Службы о предельных размерах оптовых и розничных надбавок к ценам на ЖНВЛП, установленных в субъектах РФ¹² и статистических данных о численности населения в регионах РФ в 2021г¹¹ в соответствии с методическими рекомендациями ФГБУ "ЦЭККМП"¹⁴ (табл. 4).

Результаты

В результате моделирования применения препаратов сравнения в дополнение к стандартной терапии пациентов с ХСНнФВ ≤40% с II-IV ФК NYHA была рассчитана величина затрат на предотвращение одной смерти от БСК в зависимости от применяемой терапии (табл. 5).

Расчет величины затрат на предотвращение одной смерти от БСК у пациентов с ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК NYHA в течение одного года терапии

Приведенные расчёты показывают затраты, необходимые для предотвращения одного случая смер- ти от БСК у пациентов с ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК NYHA, на фоне терапии препаратом дапаглифлозин оказались меньше в сравнении с затратами на фоне терапии препаратами эмпаглифлозин и валсартан+сакубитрил на 68% и 52%, соответственно.

Затраты на достижение 1% целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" Государственной программы "Развитие здравоохранения" при применении препаратов сравнения у пациентов с ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК NYHA, получающих препараты в рамках Программы лекарственного обеспечения пациентов, перенесших острые сердечно-сосудистые события в 2023-2024гг на всей территории РФ и отдельно в регионах, приведены в таблицах 6-8.

Затраты на обеспечение всех пациентов в ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК NYHA, получающих препараты в рамках Программы льготного обеспечения за счет федеральной субсидии, препаратом дапаглифлозин ожи- даемо оказались ниже, чем затраты на обеспечение данной группы пациентов препаратами эмпаглифозин и валсартан+сакубитрил на 91% и 9%, соответственно, ввиду наименьшей стоимости дапаглифлозина. При этом затраты на препарат валсартан+сакубитрил значительно превысили затраты на терапию препаратами дапаглифлозин и эмпаглифлозин.

Максимальное возможное количество предотвращенных смертей от сердечно-сосудистых причин достигается на фоне лечения валсартан+сакубитрил, при этом оно оказалось сопоставимым с таковым с препаратом дапаглифлозин. Эмпаглифлозин продемонстрировал значительно меньшее количество предотвращенных смертей от сердечно-сосудистых причин, по сравнению с препаратами сравнения. Также важно учитывать тот факт, что по результатам клинического исследования EMPEROR-Reduced, на фоне терапии препаратом эмпаглифлозин не было продемонстрировано статистически значимого снижения ССС у пациентов с ХСНнФВ, что не позволяет прогнозировать снижение ССС при применении данного препарата [7].

Затраты на достижение 1% целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" при применении препаратов сравнения у пациентов с ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК NYHA, получающих препараты в рамках Программы лекарственного обеспечения пациентов, перенесших острые сердечно-сосудистые события в 2023-2024гг, оказались наименьшими при применении дапаглифлозина, при этом данные затраты на дапаглифлозине оказались на 51% и 68% ниже затрат на эмпаглифлозине и валсартан+сакубитрил, соответственно.

Хотя терапия препаратом валсартан+сакубитрил приводит к большему количеству предотвращенных случаев смертности от сердечно-сосудистых причин по сравнению с дапаглифлозином (на 26,8%), однако величина затрат на терапию целевой популяции пациентов с ХСНнФВ препаратом валсартан+сакубитрил превышает затраты в сравнении с терапией препаратом дапаглифлозин практически вдвое (на 90,8%), что делает данную альтернативу менее предпочтительной в условиях ограниченного бюджета. Применение препарата эмпаглифлозин сопряжено со средними затратами и значительно меньшим количеством предотвращенных случаев ССС и потому является наименее целесообразной схемой терапии. Полученные результаты одинаково применимы как в стране в целом, так и к отдельным регионам.

Обсуждение

Включение в Программу лекарственного обеспечения пациентов, перенесших острые сердечно-сосудистые события, новых препаратов ставит перед региональными органами исполнительной власти в сфере здравоохранения вопрос о рациональном расходовании средств федеральной субсидии, выделяемой на финансирование Программы. В первую очередь должны учитываться необходимость обеспечения максимального количества пациентов, а также выполнение целей, стоящих перед регионом в рамках региональных программ "Развитие здравоохранения", в особенности, когда речь идет о закупках относительно дорогостоящих препаратов.

Настоящий анализ показывает, что из трех новых относительно дорогостоящих препаратов, включенных в Программу — дапаглифлозина, эмпаглифлозина и валсартан+сакубитрил, только дапаглифлозин и валсартан+сакубитрил в клинических исследованиях продемонстрировали снижение сердечно-сосудистой смерти, а значит способны прогнозируемо снижать смертность от сердечно-сосудистых причин у пациентов с ХСНнФВ. При этом, в рамках фиксированного бюджета, дапаглифлозин позволяет обеспечить максимальное количество пациентов с ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК NYHA и достичь максимального значения показателя "снижение смертности населения от БСК".

Обеспечение всех пациентов в ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК NYHA, получающих препараты в рамках Программы, препаратом дапаглифлозин потребует 9,2% от размера ежегодно выделяемой субсидии (10,15 млрд руб.) в 2023г, эмпаглифлозин — 17,6%, валсартан+сакубитрил — 10%, что необходимо учитывать при планировании общих расходов в рамках Программы.

Таким образом, учитывая вышесказанное, представляется целесообразным максимально широкое применение дапаглифлозина для терапии пациентов с ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК NYHA в рамках Программы лекарственного обеспечения пациентов, перенесших острые сердечно-сосудистые события, в особенности, при ограниченных финансовых возможностях региона. Применение валсартан+сакубитрил возможно рекомендовать в регионах, имеющих избыточное финансирование в рамках выделяемых на Программу субсидий. Применение эмпаглифлозина является наименее рациональной альтернативой.

Заключение

Таким образом, применение препарата дапаглифлозин характеризуется наименьшими затратами на терапию в популяции пациентов с ХСНнФВ ≤40% II-IV ФК NYHA, а также наименьшими затратами на одну предотвращенную сердечно-сосудистую смерть и на достижение 1% целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" в 2023-2024гг по сравнению с применением препаратов эмпаглифлозин и валсартан+сакубитрил. Следовательно, применение дапаглифлозина для лечения ХСНнФВ является экономически наиболее целесообразным и может быть рекомендовано для приоритетного применения в условиях российской системы здравоохранения и, в частности, в рамках Программы лекарственного обеспечения пациентов, перенесших острые сердечно-сосудистые события.

Отношения и деятельность. Публикация результатов исследования при поддержке компании АстраЗенека Фармасьютикалз.