Кардиопротективное действие тиотриазолина у онкологических пациентов

Развитие медицины в современном представлении основано не только на однонаправленности проводимого лечения, но и на принципе коморбидности. В настоящий момент очень большое внимание уделяется сочетанию патологии различных органов и систем, которые еще до недавнего времени казались не связаны друг с другом. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) уверенно превышает смертность от онкологических. Именно поэтому в последнее десятилетие получило широкое развитие изучение кардиотоксичности с формированием отдельного направления — кардиоонкологии. Увеличение терапевтических возможностей по лечению онкологических заболеваний определило необходимость не только безрецидивной выживаемости онкогематологических больных, но и в оценке поражения других органов и систем во время лечения. Так, оценка кардиотоксичности в настоящий момент носит одно из приоритетных направлений. Широко известно, что антибиотики антрациклинового ряда являются базовым компонентом терапии злокачественных заболеваний системы крови¹ [1]. При этом развитие сердечной недостаточности (СН), как проявление антрациклиновой кардиомиопатии, на фоне использования данной группы препаратов может достигать 25% [2][3]. Характерной особенностью данной патологии является слабая выраженность клинических симптомов, длительное латентное течение, сложность диагностики, развитие необратимых последствий вследствие упущенного времени по ранней диагностике. Данная группа препаратов не является единственной, которая может привести к поражению сердечной мышцы. Также развитие СН может вызывать применение HER2-таргетной (рецептор эпидермального фактора роста человека) терапии (трастузумаб, пертузумаб и др.), ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста (бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб) и ингибиторов протеасом (карфилзомиб) [4]. Разработка стандартных критериев по диагностике и профилактике развития СН у пациентов, страдающих онкогематологическими заболеваниями на фоне различных схем лечения, является приоритетной. Появление такой специальности, как кардиоонкология, является жизненно необходимой и отражает современный взгляд на данную проблему.

В августе 2022г были опубликованы клинические рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений при противоопухолевой терапии [5][6]. В данном документе было рассмотрено влияние противоопухолевых препаратов и лучевой терапии на сердечно-сосудистую систему: развитие дисфункции миокарда, СН, миокардита, ишемической болезни сердца, удлинения интервала QT, артериальной гипертензии, повышение тромбообразования, развитие инфаркта миокарда, аритмий [6]. В клинических рекомендациях представлена классификация проявлений кардиотоксичности на фоне терапии онкологических заболеваний. Так, СН может носить симптомный и бессимптомный характер. Основные критерии приведены в таблице 1.

Обследование онкологических больных должно обязательно включать врачебный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию, магнитно-резонансную томографию сердца. При этом более широкое применение получает спекл-трекинг эхокардиография с подсчетом глобальной деформации (GLS, global longitudinal strain) левого желудочка (ЛЖ). При этом пороговым уровнем для развития СН считается снижение GLS на 10-15% от исходной величины [7].

Исследование кардиоспецифических ферментов также носит обязательный характер. Так, определение высокочувствительного тропонина I или Т рекомендуется выполнять каждые 3-6 нед. или перед каждым циклом терапии [8]. Определение в крови N-концевого фрагмента промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) помогает лечащему врачу уже на ранней стадии заподозрить поражение сердечной мышцы и развитие СН [9]. Однако не стоит забывать, что данный показатель также может повышаться на фоне перегрузки объемом левых камер сердца, что в большинстве своем характерно для онкогематологических больных и проводимой массивной гидратации пациентов.

Магнитно-резонансная томография сердца является высокотехнологичным методом обследования и позволяет оценить структурно-функциональное состояние сердечной мышцы. При этом существенным плюсом является отсутствие дополнительной лучевой нагрузки. Использование режимов с оценкой отсроченного накопления гадолиния позволяет оценить наличие фиброза миокарда, что немаловажно для проведения дифференциальной диагностики генеза СН.

Необходимо отметить такой метод, как изотопная вентрикулография (MUGA), которая позволяет с высокой точностью верифицировать фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, однако она не лишена определенных недостатков, основным из которых можно считать дополнительную лучевую нагрузку и невозможность оценки всех аспектов сократимости миокарда ЛЖ [10].

В качестве профилактики нам рекомендуют контролировать факторы риска ССЗ, такие как цифры артериального давления, с рекомендованным уровнем <140/90 мм рт.ст., уровень общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (<1,8 ммоль/л при высоком риске и <1,4 ммоль/л при очень высоком риске ССЗ), уровень гликированого гемоглобина (<7%, а при возрасте старше 75 лет — 7,5-8%) [5][6]. Также рекомендованы дозированная регулярная физическая нагрузка 3-5 раз в нед. общей продолжительностью 150 мин. В качестве медикаментозной профилактики рекомендовано строгое соблюдение доз противоопухолевых препаратов, в особенности антрациклинов, а при возможности использование "безантрациклиновых" схем противоопухолевой терапии. В качестве поддержания сердечно-сосудистой системы рекомендовано использование таких групп препаратов, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандолаприл, периндоприл; бета-адреноблокаторы бисопролол, метопролола-cукцинат, небиволол, карведилол; блокаторы рецепторов к ангиотензину II кандесартан, лозартан, валсартан, телмисартан; антагонисты альдостерона спиронолактон, эплеренон; статины симвастатин, аторвастатин, розувастатин; сердечные гликозиды. С другой стороны, для профилактики СН на фоне приема антрациклинов рекомендован к применению препарат дексразоксан². Механизм кардиопротекторного действия до конца не ясен. Дексразоксан в миокарде подвергается гидролизу с образованием соединения, молекулы которого связывают ионы металлов (железо, медь), что нарушает образование комплекса антрациклин-железо и снижает образование свободных радикалов кислорода, обладающих кардиотоксичностью. Метаанализ показал, что дексразоксан снижал риск развития СН на 82% [11].

Таким образом, с точки зрения кардиолога, данный набор рекомендаций является стандартным и широко используется в общепринятой практике. К сожалению, не предложено каких-либо новых прорывных препаратов для лечения и профилактики СН у онкогематологических больных.

Цель исследования — провести оценку эффективности морфолиний-метил-триазолил-тиоацетата (тиотриазолина) в качестве кардиопротектора у больных неходжкинскими лимфомами, получавших химиотерапевтическое лечение с включением антрациклинов.

Материал и методы

Результаты и обсуждение

По результатам проведенного анализа клинических, инструментально-лабораторных данных у пациентов в 1 и 2 группах выделены параметры, которые значимо изменялись в ходе проведения курсовой химиотерапии. Данные представлены в таблице 2.

Таким образом, установлено, что отдельные клинические признаки, такие как частота сердечных сокращений, лабораторные маркеры (уровень лейкоцитов, лактатдегидрогеназа), электрокардиографический показатель — интервал R-R, а также QT, эхокардиографические (конечный диастолический объем, объем левого предсердия) показатели, не имели достоверных отличий в сравниваемых группах. С другой стороны, отмечались статистически значимые отличия (p<0,05) по таким показателям, как степень выраженности одышки и отеков нижних конечностей, лабораторным показателям (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, креатинфосфокиназа, креатинфосфокиназа-МВ, уровень тропонина I, NT-proBNP), инструментальным показателям (корригированный интервал QT, конечный систолический объем, ФВ ЛЖ, соотношения E/A). Полученные результаты свидетельствуют о клиническом, лабораторном и инструментальном преимуществе исследуемого препарата. Таким образом, можно говорить о кардиопротективном эффекте тиотриазолина, который назначался в качестве сопутствующей терапии на фоне химиотерапии. Полученные в нашем исследовании данные соответствуют данным научных работ, в которых также отмечалось повышение уровня NT-proBNP после химиотерапии у онкогематологических больных [12]. Отмечено, что антрациклинсодержащая химиотерапия связана с электрофизиологическими изменениями и приводила к статистически значимому удлинению интервала QT и QTc с увеличением количества пациентов с нарушениями процессов реполяризации, однако применение тиотриазолина показало эффективность в стабилизации корригированного интервала QT, а также ФВ ЛЖ и соотношения E/A. Исследование Thavendiranathan P, et al. показано, что снижение глобального продольного стрейна предшествует снижению ФВ ЛЖ и сохраняется на протяжении каждого последующего цикла химиотерапии. Кроме того, отмечено, что раннее снижение на 10-15% глобального продольного стрейна в процессе лечения онкологических заболеваний с применением антрациклинсодержащих схем химиотерапии является показателем субклинической дисфункции ЛЖ и в дальнейшем указывает на высокий риск развития СН [7][13].

Заключение

В результате проведенного исследования установлено, что наиболее значимыми маркерами антрациклиновой кардиотоксичности при проведении курсовой противоопухолевой химиотерапии, содержащей антрациклины, являются: биохимические кардиоспецифические ферменты (креатинфосфокиназа, креатинфосфокиназа-МВ, NT-proBNP, тропонин I), параметры диастолической дисфункции (Е/А). Использование тиотриазолина позволяет предотвратить и замедлить процессы сердечно-сосудистого континуума, приводящие к появлению СН или декомпенсации, существующей у данной категории больных. Требуются дополнительные исследования оптимальных схем введения тиотриазолина для максимально эффективной кардиопротекции при проведении различных алгоритмов химиотерапии у онкологических больных.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.