Сравнение нового индекса жесткости сосудистой стенки START с индексом CAVI, оценка их значений и корреляций с клиническими показателями

Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения ежегодно во всем мире ~32% смертей являются следствием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)¹. В России доля смертей от ССЗ значительно опережает общемировые тренды; так, в 2021г она достигла 47%². Своевременное выявление факторов риска развития ССЗ и их стратификация в нашей стране является одним из приоритетов в профилактике преждевременной смертности. В течение последних десятилетий в качестве показателя, позволяющего стратифицировать риск возникновения ССЗ, особый интерес вызывает измерение жесткости сосудистой стенки или артериальной жесткости. Важность этих показателей как прогностических факторов ССЗ и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений была оценена и подтверждена во многих исследованиях [1]. Во Фрэмингемском исследовании было показано, что увеличение скорости пульсовой волны (СПВ), маркера артериальной жесткости, на единицу увеличивает риск возникновения первого тяжелого сердечно-сосудистого осложнения на 48% [2].

Измерения СПВ на каротидно-феморальном участке и лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) указаны в клинических рекомендациях в качестве основных методов оценки жесткости сосудистой стенки [3]. Несмотря на подтвержденный вклад в стратификацию сердечно-сосудистого риска, данные показатели имеют ряд недостатков, а именно: трудоемкость измерения, оператор-зависимость и влияние уровня артериального давления (АД) в момент исследования на результат измерения [4]. Чтобы преодолеть вышеуказанные проблемы при оценке артериальной жесткости, в Японии в 2004г был разработан сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI) [5]. Индекс CAVI является модифицированным индексом жесткости сосудов β. Индекс β является менее чувствительным к уровню АД на момент измерения и по формуле Браумвелла-Хилла может быть выражен через СПВ:

где САД — систолическое АД (САД), ДАД — диастолическое АД (ДАД), D — диаметр кровеносного сосуда, а ∆D — изменение диаметра сосуда, p — плотность крови, ПД — пульсовое давление (ПД), ln — натуральный логарифм.

В свою очередь, CAVI отражает жесткость артериального дерева от начала аорты до лодыжки и вычисляется по формуле:

где слСПВ — скорость пульсовой волны, измеренной от начала аорты до лодыжки, a и b — положительные эмпирические коэффициенты, добавленные для поправки на возрастные изменения индекса β [6]. Индекс CAVI включает поправку на АД, прост в измерении, обладает высокой воспроизводимостью и отражает истинную артериальную жесткость.

Несмотря на очевидные преимущества индекса CAVI над другими показателями артериальной жесткости, его широкое использование в российской клинической практике ограничено фактом доступности приборов для его оценки — в настоящий момент расчет CAVI реализован только в одном коммерческом устройстве — VaSera VS-1500 [1]. Менее очевидными недостатками CAVI являются использование в формуле его расчета эмпирических коэффициентов a и b, полученных хоть и на большой, но преимущественно японской популяции, а также отсутствие учета нелинейных эффектов, влияющих на скорость распространения волны. В связи с этим возникает необходимость введения нового показателя оценки истинной артериальной жесткости, позволяющего отойти от недостатков индекса CAVI, и доступного на отечественном оборудовании. Так был разработан новый индекс START (stiffness of arteries). Данный индекс, основанный на математической модели упругих гидродинамических волн в трубе, учитывает нелинейные эффекты, влияющие на скорость волн при большой их амплитуде, и поэтому лучше описывает упругость стенок сосуда при большой разнице САД и ДАД [7].

Целью данной работы были сравнение индекса CAVI и нового индекса START, отражающих жесткость артериальной стенки, оценка их значений и корреляций с клиническими показателями.

Материал и методы

Данный анализ проведен на основе измерений различных клинических показателей и значений индексов жесткости сосудистой стенки, собранных на базе пяти клинических центров в Белоруссии (Гродно) и России (Москва, Смоленск, Чита и Челябинск). В исследовании приняли участие здоровые люди и пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией. Главным критерием включения в исследование был возраст старше 18 лет. К критериям невключения относились психические заболевания, тяжелые соматические и онкологические заболевания, наличие противопоказаний для проведения объемной сфигмографии, отсутствие согласия пациента. Критерием исключения являлся ЛПИ <1,0 и >1,3.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Для описательной статистики количественных показателей исследования использовались среднее, стандартное отклонение (СО), медиана, 5% и 95% перцентили; для описания качественных показателей использованы относительные и абсолютные частоты. Оценка корреляции индексов между собой осуществлялась с помощью вычисления коэффициента корреляции Пирсона (r) и коэффициентов линейной модели с 95% доверительным интервалом (ДИ). Корреляционный анализ взаимосвязи с клиническими показателями проводился с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Для оценки влияния возраста на значения индексов изначально была произведена категоризация возраста, а затем использован простой однофакторный дисперсионный анализ ANOVA для оценки значимости ассоциации возраста со значением индекса. Для сравнения типичных значений индексов между полами в каждой возрастной категории был применен непараметрический тест Манна-Уитни. Также с целью сравнения индексов по влиянию на их значения параметров АД была построена модель множественной линейной регрессии, включающая независимые переменные, такие как возраст, ДАД, ПД, ЧСС, ИМТ и пол с делением по возрастным категориям.

Результаты

Клиническая характеристика лиц, участвовавших в данном исследовании, представлена в таблице 1. Средний возраст (±СО) участников составил 41±15,8 лет. Количество участников с артериальной гипертензией (повышенное АД) составило 310 (33,4%). Ожирение было выявлено у 195 пациентов (21,01%), из них 156 с первой степенью, 30 — со второй и 9 — с третей. Средние значения (±СО) индексов в исследовании составили 6,69±2,20 для haSTART и 7,18±1,37 для CAVI.

По результатам проведения корреляционного анализа была выявлена очень высокая взаимная корреляция между значениями индексов haSTART, CAVI и β (коэффициент корреляции r>0,98, p<0,001) (рис. 1). Отметим, что все три индекса рассчитываются по разным формулам. Из рисунка 1 А видно, что зависимость между haSTART и CAVI не совсем линейна: при CAVI <7 и CAVI >10 значения haSTART отклоняются в большую сторону от линии тренда. Для пары CAVI и β рассеивание значений индексов зеркально отражает наблюдаемый разброс значений для haSTART и CAVI (рис. 1 В). Эти номинальные отклонения в значениях CAVI от haSTART или β объясняются наличием эмпирических коэффициентов a и b, заданных авторами индекса CAVI в трех возрастных диапазонах [6].

На рисунке 2 продемонстрировано увеличение значений индексов haSTART и CAVI с возрастом. Дисперсионный анализ показал статистически значимое влияние возраста на значения индексов (p<0,001 и для haSTART, и для CAVI). Попарное сравнение значений индексов между мужчинами и женщинами по возрастным категориям показало значимое различие (p-значение теста Манна-Уитни <0,05) между полами только для лиц 40-50 лет и ≥70 лет, для обоих индексов. Медианное значение индекса haSTART у женщин/мужчин в возрасте от 40 до 50 лет составило 6,37/6,88, а в возрасте ≥70 лет — 10,0/10,9. Соответствующие значения для CAVI составили 7,03/7,41 и 9,34/9,81.

На рисунке 3 представлен анализ линейной взаимосвязи haSTART и CAVI с клиническими показателями, доступными в исследовании, отдельно для мужчин и женщин. Количественной разницы в зависимостях между индексами практически не наблюдается: значения коэффициента Пирсона для индексов haSTART и CAVI у мужчин/женщин составили 0,18/0,44 и 0,20/0,46 (САД), 0,30/0,38 и 0,30/0,35 (ДАД) и 0,18/0,36 и 0,18/0,38 (ИМТ), соответственно. Схожие положительные корреляции были выявлены между индексами и ПД для женщин, но не для мужчин (p>0,05). Помимо этого, только у женщин наблюдается слабая (r≤±0,15) обратная зависимость между значениями haSTART, CAVI и ЧСС.

При помощи множественной линейной регрессии было оценено взаимное соответствие изменений индексов жесткости сосудистой стенки и изменениями клинических показателей, отдельно для различных подгрупп исследуемых (рис. 4). ДАД статистически значимо влияет на значения haSTART и CAVI в возрасте 30-60 лет. Значение этого влияния для haSTART варьирует от +2,6% (95% ДИ: +0,66% — +4,53%) до +4,0% (95% ДИ: +2,36% — +5,66%) при увеличении ДАД на 5 мм рт.ст. в возрасте 30-40 и 50-60 лет, соответственно. Соответствующие значения для CAVI составляют +1,0% (95% ДИ: +0,02% — +2,07%) в возрасте 30-40 лет и +2,1% (95% ДИ: +1,13% — +3,10%) в возрасте 50-60 лет.

ПД статистически значимо положительно влияет на значения индексов в возрасте 50-70 лет, а также статистически значимо отрицательно только на haSTART в возрасте 18-40 лет. Уровень влияния ПД в возрасте 50-70 лет сопоставим для обоих индексов и составляет +2,5% (95% ДИ: +1,01% — +4,06%) для haSTART и +1,9% (95% ДИ: +0,99% — +2,81%) для CAVI при увеличении ПД на 5 мм рт.ст.

Во всех возрастных группах отмечается отрицательный вклад ИМТ в значения обоих индексов. Уровень этого вклада никак не коррелирует с возрастом и варьирует от -7,9% и -5,6% до -3,2% и -2,3% для haSTART и CAVI, соответственно. ЧСС практически не влияет на значения индексов, демонстрируя минимальный эффект на границе статистической значимости для CAVI в возрасте 18-40 лет и для haSTART в возрасте 60-70 лет.

Значимость пола в значениях индексов увеличивается с возрастом. Согласно математической модели, в возрасте ≥70 лет значение индекса haSTART у мужчин на 18,2% (95% ДИ: 9,6-26,7) больше, чем у женщин, а CAVI — на 9,4% (95% ДИ: 3,7-15,1).

Для того, чтобы оценить вклад изменений АД в коэффициенты haSTART и CAVI в исследуемой популяции, на основе разработанной модели были получены средние значения индексов по возрастным категориям для мужчин и женщин с делением по уровню АД, зарегистрированному в исследовании (табл. 2). Для обоих индексов не обнаружено значимых различий между группой с повышенным АД и с группой без повышенного АД.

Обсуждение

В данной работе представлен сравнительный анализ хорошо зарекомендовавшего себя в клинической практике индекса артериальной жесткости CAVI и нового индекса haSTART. Несмотря на различие в методиках вычисления индексов, сравнительный анализ показал, что индексы численно взаимосвязаны, а также ведут себя похожим образом в отношении корреляций с различными демографическими и физиологическими показателями, включающими возраст, пол, ДАД, САД, ПД, ЧСС и ИМТ.

Линейная корреляция между haSTART, CAVI и β близка к абсолютной (r>0,985). Остаточная нелинейность в области низких и высоких значений CAVI для haSTART и β объясняется тем, что при расчете индекса CAVI по уравнению (2) коэффициенты a и b меняются дважды по мере возрастания индекса β: при β ≥7,34875 и при β ≥10,30372 [6]. Учитывая высокую корреляцию и линейный характер зависимости между индексами haSTART и β, можно предположить, что нелинейность корреляции между haSTART и CAVI является результатом применения различных коэффициентов a и b для разных значений β при расчете CAVI.

Анализ взаимосвязи значений haSTART и CAVI с демографическими и физиологическими показателями был проведен в два этапа. Первый этап включал визуализацию данных, дисперсионный анализ для возрастных групп и расчет коэффициента Пирсона для САД, ДАД, ПД, ИМТ и ЧСС, с учетом потенциальной разницы между полами, но без разделения по возрасту. На втором этапе была разработана модель множественной линейной регрессии, что позволяет учесть все рассматриваемые факторы в рамках единой количественной системы. Результаты обоих этапов оказались схожими между собой. Исключением стало отрицательное влияние ИМТ на значение индексов в общей модели регрессии при наличии положительной корреляции индексов с ИМТ. Кажущиеся различия во взаимосвязи ИМТ со значениями индексов на разных этапах анализа объясняются отсутствием на первом этапе стратификации по возрасту, в то время как и возраст, и АД положительно коррелируют с ИМТ. В действительности же ИМТ отрицательно коррелирует со значениями индексов, что и было получено в общей регрессионной модели. Этот результат согласуется с литературными данными, в которых также показана отрицательная взаимосвязь между ИМТ и артериальной жесткостью при учете АД и возраста [8][9]. Причины этой взаимосвязи остаются доподлинно неизвестны, и в качестве одной из версий исследователи называют положительное влияние ожирения на эластичность артерий и предполагают, что это может быть одной из причин парадокса ожирения, при котором пациенты с ожирением и ССЗ имеют лучше прогноз, чем пациенты без ожирения [8].

Учитывая высокую степень корреляции между индексами, неудивительно, что в результате анализа не было обнаружено существенных различий во взаимосвязи между значениями индексов с показателями ДАД, ПД, ИМТ, ЧСС и пола. Небольшие расхождения были обнаружены в наличии статистически значимого отрицательного влияния ПД на значение индекса haSTART в возрасте 18-40 лет, а также в более выраженном влиянии на индекс haSTART ДАД. Принимая во внимание тот факт, что рассчитанные при помощи модели средние значения haSTART и CAVI значимо не отличались в популяции с повышенным АД и без, и факт отсутствия каких-либо качественных отличий в поведении индексов в зависимости от доступных клинических показателей, можно сделать вывод о взаимозаменяемости индексов при оценке жесткости сосудов, с поправкой на соответствующие референсные значения.

В предыдущих исследованиях CAVI присутствует определенное противоречие в отношении зависимости индекса от АД в момент измерения. Так, в одном исследовании было продемонстрировано влияние АД на значение CAVI, для учета которого была предложена поправка, а индекс CAVI с поправкой на влияние АД получил название CAVI₀ [10]. В ответ на данную публикацию была проведена экспериментальная проверка влияния АД на значения CAVI и CAVI₀ на здоровых добровольцах с использованием метопролола, селективного β1 блокатора [11]. В результате этой проверки существенных изменений в значении индекса CAVI на фоне изменения АД под воздействием метопролола обнаружено не было. В то же время под влиянием доксазозина происходило как снижение АД, так и уменьшение жесткости, измеренной с помощью CAVI и CAVI₀ [11]. Анализ данных при помощи множественной линейной регрессии, представленный в нашей работе, свидетельствует о наличии взаимосвязи между CAVI и АД: для возраста 30-60 лет показана положительная корреляция CAVI с ДАД, а в возрасте 50-70 лет — положительная корреляция с ПД. Наблюдаемая взаимосвязь между значением индекса и АД может являться результатом общей корреляции артериальной жестокости и АД, что уже было показано ранее [12]. Отсутствие значимых различий в модельных значениях индекса по возрастным категориям для мужчин и женщин с повышенным АД и без может быть объяснено недостаточной для получения статистически значимой разницы в каждой возрастной категории выборкой в исследовании. Важно подчеркнуть, что индекс haSTART следует тем же закономерностям, что и CAVI, что позволяет говорить о схожести индексов в отношении оценки артериальной жесткости и как следствие предположить схожую эффективность haSTART в качестве прогностического маркера оценки сердечно-сосудистого риска.

В настоящее исследование не вошли данные о приеме антигипертензивных препаратов или о наличии атеросклероза. В то же время, ЛПИ <0,9 как показатель выраженного атеросклероза являлся критерием исключения. Учитывая, что некоторые антигипертензивные препараты могут влиять на жесткость сосудистой стенки, в будущих исследованиях необходимо провести дополнительную оценку зависимости индекса haSTART от проводимой терапии. Кроме того, особый интерес в будущих исследованиях представляет эмпирическое подтверждение индекса haSTART как прогностического фактора ССЗ и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений.

Заключение

Индекс жесткости сосудистой стенки haSTART значимо коррелирует с индексом CAVI, не демонстрируя существенных отличий в количественной взаимосвязи с АД, ИМТ, ЧСС и полом в различных подгруппах исследуемых.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.