Выбор специфической и антикоагулянтной терапии у пациентов с впервые выявленной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией в зависимости от статуса операбельности

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) представляет собой заболевание легочных сосудов, обусловленное тромботическим поражением легочных артерий различной локализации. Легочная эндартерэктомия (ЛЭЭ) является предпочтительным методом лечения, т.к. значительно улучшает исход и прогноз у этих пациентов и способствует разрешению легочной гипертензии (ЛГ) у большинства из них [1-4]. Пациенты с ХТЭЛГ должны быть своевременно направлены в экспертный центр ХТЭЛГ для оценки операбельности. Однако не всем пациентам возможно проведение ЛЭЭ, они признаются неоперабельными из-за дистального поражения легочного сосудистого русла, сопутствующих заболеваний, отказа пациента от ЛЭЭ [5]. У 10-40% больных может быть резидуальная ЛГ после операции из-за развившейся васкулопатии [6][7]. У этих пациентов специфическая терапия, применяемая для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), может улучшить клинические исходы [8][9]. Обоснованием для применения ЛАГ-специфической терапии при неоперабельной ХТЭЛГ является наличие при ХТЭЛГ дистальной артериопатии [10][11]. Эта дистальная артериопатия, которая выявляется в необтурированных сосудистых руслах, возможно, частично является результатом напряжения сдвига, вызванного усилением кровотока через эти сосуды. Возникающие в результате изменения мелких сосудов сходны с изменениями, наблюдаемыми при ЛАГ, и не подлежат хирургическому лечению. Кроме того, как у пациентов с ЛАГ, так и у пациентов с ХТЭЛГ снижен уровень оксида азота, что приводит к снижению регуляции, индуцированной потоком вазодилатации в легких [12]. Пациенты с ХТЭЛГ также имеют повышенный уровень эндотелина-1 по сравнению с контрольной группой, который коррелирует с тяжестью заболевания и худшими хирургическими результатами при ЛЭЭ [13][14].

Риоцигуат в настоящее время является единственным зарегистрированным лекарственным средством для лечения ХТЭЛГ в нашей стране и является препаратом первого выбора, препаратами второй и третьей линии являются ингаляционный илопрост, бозентан, мацитентан, силденафил [2][3]. Было высказано предположение, что медикаментозная терапия у пациентов с операбельной ХТЭЛГ может способствовать улучшению показателей гемодинамики перед операцией, что приводит к снижению риска осложнений и смертности. Использование медикаментозной терапии таким образом в качестве "моста к ЛЭЭ" не имеет доказательств, и есть опасения, что эта практика может отсрочить направление для радикального хирургического лечения без клинической пользы [15][16]. Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2 фазы "PEA Bridging" (ClinicalTrials.gov: NCT03273257) было предназначено для оценки эффективности риоцигуата у операбельных пациентов с ХТЭЛГ, с легочным сосудистым сопротивлением (ЛСС) >800 дин×с×см^-5 в предоперационном периоде по сравнению с плацебо. Это исследование должно было предоставить доказательства рисков и преимуществ промежуточной терапии, но оно было прекращено досрочно из-за медленного набора и ограничений, наложенных на проведение исследования пандемией новой коронавирусной инфекции. Однако легочные вазодилататоры во время операции широко распространены в клинической практике, и их эффективность в настоящее время изучается в продолжающихся рандомизированных клинических исследованиях с риоцигуатом. Так, в американском регистре почти 40% операбельных пациентов получали специфическую терапию до операции [17].

Базовая терапия ХТЭЛГ включает пожизненную антикоагулянтную терапию, при этом антагонисты витамина К являются основой. Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) используются все чаще, но необходимы дополнительные доказательства их эффективности и безопасности.

Цель работы — изучение особенностей антикоагулянтной и специфической терапии для лечения ЛАГ у пациентов с ХТЭЛГ в зависимости от статуса операбельности после верификации диагноза в условиях экспертного центра.

Материал и методы

В исследование включено 319 пациентов с ХТЭЛГ, госпитализированных в ФГБУ "НМИЦ Кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России за период с 2012 по 2021гг, где им подтверждался диагноз на основании комплексного обследования, включая трансторакальную эхокардиографию, сцинтиграфию легких, мультиспиральную компьютерную томографию-ангиопульмонографию, катетеризацию правых отделов сердца с селективной ангиопульмонографией. В зависимости от статуса операбельности, который оценивался мультидисциплинарной командой, сформированы две группы — пациенты с не- операбельной ХТЭЛГ (n=222) и пациенты с операбельной ХТЭЛГ, которым была проведена операция ЛЭЭ (n=97). Анализировался демографический, функциональный статус, антикоагулянтная терапия и режимы специфической терапии. Исследование проводили в соответствии с этическими положениями Хельсинкской декларации. Работа выполнена без задействования грантов и финансовой поддержки от общественных, некоммерческих и коммерческих организаций.

Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 8.0. Тип распределения оценивался с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, при нормальном характере распределения данные представлены как M±m. Категориальные данные представлялись в виде n (%). При распределении непрерывных параметров, отличном от нормального, приводили медиану и интерквартильный размах (Me [Q25; Q75]). Для определения статистической значимости различий в двух независимых группах между непрерывными величинами использовали непараметрический критерий Манна-Уитни, между дискретными параметрами — точный критерий Фишера. Для всех проведенных тестов различия считали достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

Результаты

Большинство пациентов (77%) были признаны неоперабельными и только 23% операбельными, т.е. им проведена операция ЛЭЭ (рис. 1). Неоперабельные пациенты были старше, в то время как среди операбельных пациентов преобладали женщины (табл. 1). Пациенты не различались между собой по функциональному статусу, а также по времени с момента установления тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) до формирования ЛГ и времени с момента появления жалоб до установления диагноза ХТЭЛГ (табл. 1).

На момент поступления 42 пациента (13,17%) не получали антикоагулянтную терапию, а 20 пациентов (6,27%) принимали только дезагреганты (рис. 2). Среди оральных антикоагулянтов наиболее часто назначался варфарин как у неоперабельных, так и операбельных пациентов с ХТЭЛГ (38,74% и 55,67%, соответственно) и ривароксабан (25,68% и 20,62%, соответственно). После верификации диагноза всем была назначена антикоагулянтная терапия за исключением 4 пациентов, у которых была макрогематурия (0,31%), острый аппендицит (0,31%), острое нарушение мозгового кровообращения (0,31%), эрозивный гастрит в стадии обострения (0,31%). Неоперабельным пациентам чаще всего назначались низкомолекулярные гепарины (НМГ) в лечебных дозах (47,3%), у 38,7% варфарин и у 12,16% ПОАК (рис. 3). Что касается операбельных пациентов, то им чаще (54,6%) рекомендовали терапию варфарином, 37,1% НМГ и единичным пациентам назначались ПОАК (рис. 3).

До верификации диагноза специфическая терапия назначалась редко — 19,59% операбельным и 23,42% неоперабельным пациентам с ХТЭЛГ, преимущественно в режиме монотерапии силденафилом. После установления диагноза более половины (59%) больных находились на монотерапии, 9% на двойной специфической терапии и только 1% принимали тройную специфическую терапию. Без специфической терапии в основном были пациенты с операбельной ХТЭЛГ (46,4%) в связи с сохранным статусом, время ожидания операции составило 13,3 [6,3; 27,1] мес., неоперабельные пациенты не принимали специфическую терапию в 23,9% случаев (табл. 2). Режим монотерапии превалировал как у операбельных, так и у неоперабельных пациентов, причем чаще у последних (46,39% и 64,41%, соответственно). Добавление второго препарата было наиболее распространенной стратегией эскалации терапии, двойную специфическую терапию принимали 5,15% операбельных пациентов и 10,81% неоперабельных (рис. 4), а тройную специфическую терапию принимали 1,06% операбельных пациентов с ХТЭЛГ, тогда как среди неоперабельных пациентов с ХТЭЛГ тройную специфическую терапию получали 0,9% (рис. 5).

Как уже было сказано выше, режим монотерапии был преобладающим в обеих группах. Наиболее часто назначаемым препаратом для неоперабельных и операбельных пациентов с ХТЭЛГ был силденафил, 41,89% и 30,93%, соответственно. У большинства пациентов доза составила 20 мг 3 раза/сут. (табл. 3). Вторым по частоте назначения у неоперабельных и операбельных пациентов был риоцигуат, 26,13% и 20,62%, соответственно. Причем рекомендованную дозу 2,5 мг 3 раза/сут. принимали только 10,0% и 17,2%, соответственно. Илопрост принимали 14,86% неоперабельных пациентов с ХТЭЛГ, в основном в дозе 10 мкг 3 раза/сут., тогда как операбельным пациентам с ХТЭЛГ (9,28%) илопрост назначался в дозе 10 мкг 6 раз/сут.

Доля пациентов, принимающих бозентан, была невелика как в группе неоперабельных пациентов с ХТЭЛГ, так и операбельных, 2,25% и 2,06%, соответственно. Другие антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ), такие как мацитентан и амбризентан, вовсе не были представлены у операбельных пациентов с ХТЭЛГ, а у неоперабельных пациентов составили 2,7% и 0,9%, соответственно.

Двойную специфическую терапию принимали всего 29 (9,09%) пациентов. Большинство из них были пациенты с неоперабельной ХТЭЛГ (89,66%), которые находились преимущественно на комбинированной терапии илопроста с силденафилом (рис. 4). Тройную специфическую терапию принимали всего 4 пациента, 2 из которых операбельные пациенты с ХТЭЛГ на комбинации илопроста с бозентаном и силденафилом (рис. 5).

Обсуждение

Наличие дистальной васкулопатиии при ХТЭЛГ послужило основанием для использования препаратов, одобренных для лечения ЛАГ. Исторически сложилось так, что большинство пациентов с ХТЭЛГ получают монотерапию специфическими препаратами [18]. В Международном регистре CTEPH [5] 37,9% больных получали специфические препараты и среди них только 4% комбинированную терапию. В греческом регистре HOPE 60,2% больных принимали специфическую терапию [19].

В нашем исследовании также большинство пациентов (64,41% неоперабельных и 46,39% операбельных пациентов с ХТЭЛГ) получали монотерапию, в основном силденафилом и риоцигуатом, в отличие от работы van Thor MCJ, et al. (2020) [20], где 45% пациентов получали монотерапию, преимущественно АРЭ (58%) или ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (иФДЭ-5) (34%). Возможно, это связано с тем, что большинство пациентов (75%) в этой работе были диагностированы до широкого внедрения риоцигуата в клиническую практику.

В нашей работе 26,13% неоперабельных и 20,62% операбельных пациентов принимали риоцигуат, однако целевые дозы риоцигуата 2,5 мг 3 раза/сут. принимали только 10,0% неоперабельных и 17,2% операбельных пациентов, соответственно. Преимущественно это было связано со сложностями лекарственного обеспечения у этой категории пациентов. И этим же объясняется большое распространение применения силденафила у пациентов с ХТЭЛГ (41,89% неоперабельные и 30,93% операбельные), т.к. у него меньшая стоимость в сравнении с другими ЛАГ-специфическими препаратами. Ранее было показано, что 54% пациентов с ХТЭЛГ принимали специфические препараты, при этом у 46% оказались перерывы в приеме препаратов 58,4±66,3 дня в основном из-за сложностей лекарственного обеспечения [21].

В работе Schweikert B, et al. (2014) проанализировано 119 пациентов с ХТЭЛГ, из которых 83,9% были признаны неоперабельными, а у 16,0% сохранялась резидуальная ЛГ после ЛЭЭ. У пациентов преобладала монотерапия, в основном бозентаном (57,6%), силденафилом (33,1%) или эпопростенолом (3,4%). Все другие препараты были зарегистрированы менее чем у 2% пациентов. О комбинированной терапии сообщалось только у 1 пациента (АРЭ в сочетании с иФДЭ-5). Ограничение данной работы состоит в том, что на момент его проведения официально зарегистрированного препарата для лечения ХТЭЛГ не было [22].

В американском регистре US-CTEPH-R [17] 44% пациентов на момент включения получали специфическую терапию. Неоперабельные пациенты (n=96) получали специфическую терапию чаще, чем операбельные (64,6% vs 39,4%; р<0,001). Наиболее часто назначали риоцигуат (65%), за ним следовали иФДЭ-5 (27%). Комбинированная терапия использовалась для лечения только 15,5% пациентов.

Концепция комбинированной терапии более устоялась при ЛАГ по сравнению с ХТЭЛГ. Для достижения статуса низкого риска и улучшения исходов рекомендуется использование комбинированной терапии при ЛАГ [1-4]. Исследования, непосредственно оценивающие эту концепцию при ХТЭЛГ, ограничены. Так, использование в исследовании MERIT-1 предшествующей специфической терапии наблюдалось у 61% пациентов, преимущественно иФДЭ-5 и АРЭ [23]. Когортные исследования с использованием комбинированной терапии показали снижение ЛСС при применении силденафила и ингаляционного простациклина [24][25]. В исследовании с подкожным трепростинилом 30% получали другие легочные вазодилататоры [26].

В нашей работе небольшой доле пациентов назначена комбинированная терапия — преимущественно это двойная терапия, у 10,81% неоперабельных пациентов и 5,15% операбельных, а тройную терапию получали единицы, 0,90% и 2,06%, соответственно. Получается, что как неоперабельные, так и операбельные пациенты с ХТЭЛГ нуждаются в приеме специфической терапии.

Хорошо известно, что пожизненная антикоагулянтная терапия является обязательной у пациентов с ХТЭЛГ. Однако остается дискутабельным вопрос о месте ПОАК в стратегии лечения пациентов с ХТЭЛГ. В регистре HOPЕ ПОАК были назначены 36,7% пациентов [19]. В немецком исследовании [27] сообщалось, что ПОАК все чаще используются у пациентов с ХТЭЛГ, несмотря на отсутствие доказательств их использования в этой конкретной популяции. В нашей работе преимущественно пациентам назначался варфарин и НМГ и в меньшей степени ПОАК. Настораживает тот факт, что при поступлении 19,44% были без антикоагулянтной терапии — 20 пациентов принимали только дезагреганты, а 42 пациента и вовсе были без антикоагулянтной терапии, что свидетельствует о достаточно плохой диагностике заболевания на догоспитальном этапе и большой погрешности в приеме антикоагулянтов.

В регистре ХТЭЛГ в США (US-CTEPH-R) (n=566) антикоагулянты не получали 2% пациентов, 1% были на аспирине. Варфарин (47%) был наиболее распространенным антикоагулянтом, за ним следовали ПОАК (40%), НМГ (9%), фондапаринукс (1%) и даже аспирин (1%); отсутствие о приеме антикоагулянтов сообщалось в 2% [17].

В новых европейских рекомендациях варфарин звучит только при антифосфолипидном синдроме и ХТЭЛГ, в то время как у ХТЭЛГ без антифосфолипидного синдрома допускается возможность назначения ПОАК, однако это требует дальнейших рандомизированных клинических исследований [4].

Ограничения исследования: исследование неконтролируемое, одноцентровое.

Заключение

Впервые в российской практике изучены особенности антикоагулянтной и специфической терапии у впервые выявленных пациентов с ХТЭЛГ в зависимости от статуса операбельности.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.