Предикторы формирования постинфарктной аневризмы левого желудочка

В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы продолжают занимать лидирующую позицию среди неинфекционных причин смерти населения всего мира, в т.ч. и в Российской Федерации. В 2020г от болезней системы кровообращения умерло 938,5 тыс. человек, что составило 43,9% от общего числа умерших [1]. Появление и совершенствование методов реперфузионной терапии привело к снижению смертности от инфаркта миокарда (ИМ) [2][3]. Однако частота формирования постинфарктной аневризмы левого желудочка (ПАЛЖ) остается достаточно высокой, составляет по данным Braunwald Е (2001) 10% [4] и может достигать 15% [5][6]. В то же время по данным Vallabhajosyula S, et al. (2020) частота формирования ПАЛЖ после ИМ с подъемом сегмента ST составляет от 0,2% до 0,3%, а после ИМ без подъема сегмента ST — от 0,1% до 0,2% [7].

Термин ПАЛЖ используется для определения дискинетической области левого желудочка (ЛЖ), состоящей из истонченной фиброзной и некротической ткани, иногда с участками жизнеспособного миокарда. Во время систолы вследствие дискинеза или акинеза данной области происходит уменьшение ударного объема ЛЖ. Диагноз ПАЛЖ ставится с помощью эхокардиографического исследования, радионуклидной вентрикулографии или во время ангиографии с проведением левожелудочковой вентрикулографии [4].

ПАЛЖ — осложнение ИМ, имеющее большое клиническое и социально-экономическое значение. Госпитальная смертность у пациентов с ПАЛЖ составляет 7,4%, у 26,3% пациентов развивается тяжелая сердечная недостаточность (СН) [7]; пятилетняя выживаемость на фоне медикаментозной терапии варьирует от 47% до 70% [8], при наличии симптомов СН — 46% [9]. После хирургической коррекции ПАЛЖ показатель пятилетней выживаемости увеличивается до 90%, а десятилетней — составляет 80% [10]. Основной причиной смерти у пациентов с ПАЛЖ являются желудочковые нарушения ритма, разрыв сердца, СН, повторный ИМ, тромбоэмболические осложнения [7, 9]. Наличие ПАЛЖ приводит к увеличению продолжительности госпитализации в связи с более частым развитием СН, нарушений ритма, тромбоэмболических осложнений, что увеличивает затраты на лечение и чаще приводит к стойкому снижению работоспособности у данной категории больных.

В связи с вышесказанным одной из первоочередных задач является разработка максимально эффективных мер предотвращения формирования ПАЛЖ, что возможно только при наличии актуальных знаний о предикторах ее формирования. В настоящее время имеются неоднозначные сведения о факторах риска формирования ПАЛЖ. Современная медицина имеет большие диагностические возможности, которые с успехом могут быть использованы для определения предикторов формирования ПАЛЖ.

Целью данного обзора является представить уже имеющиеся данные о предикторах формирования ПАЛЖ и рассмотреть новые биомаркеры, изучение которых может иметь перспективное значение в прогнозировании развития ПАЛЖ.

Материал и методы

При подготовке литературного обзора использованы научные публикации российских и зарубежных библиотечных баз данных PubMed, eLibrary с использованием для поиска ключевых слов: инфаркт миокарда, осложнения, аневризма левого желудочка, маркеры, прогнозирование, myocardial infarction, left ventricular aneurysm, markers. Изучались работы, опубликованные с 1990 по 2022гг. Такой углубленный литературный поиск обусловлен ограниченным количеством работ, посвященных изучению вопроса формирования ПАЛЖ. В обзоре представлены работы, посвященные изучению формирования ПАЛЖ и патологического ремоделирования ЛЖ после ИМ. В последние два десятилетия активно изучаются маркеры патологического постинфарктного ремоделирования ЛЖ, некоторые из них с успехом могут быть использованы для прогнозирования ПАЛЖ.

Результаты

ПАЛЖ чаще формируется у лиц старше 65 лет, не имеющих предшествующего ишемического анамнеза или перенесших ИМ в прошлом, с длительным болевым синдромом, поздно поступивших в стационар, преимущественно у женщин [4][11][12].

Широкое распространение реперфузионной терапии привело к снижению частоты формирования ПАЛЖ. Так, Hirai T, et al. (1989) и Tikiz H, et al. (2001) показали, что неэффективная тромболитическая терапия и отсутствие коллатерального кровообращения в инфаркт-зависимой артерии увеличивает вероятность развития ПАЛЖ [13][14], так же как и проведение только тромболизиса без последующего чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и неэффективное ЧКВ с кровотоком в инфаркт-связанной артерии по шкале TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) 0-I. Окклюзия передней межжелудочковой артерии (ПМЖА), стеноз проксимального отдела ПМЖА, многососудистое поражение коронарного русла, совместная окклюзия ПМЖА и правой коронарной артерии, высокий индекс по шкале SYNTAX (Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery) также повышают риск формирования ПАЛЖ [5]. В работе Yu P, et al. (2022) больные с ПАЛЖ имели более высокие уровни высокочувствительного тропонина I (TnI) и мозгового натрийуретического пептида (BNP), чаще отмечалось поражение ПМЖА, расстояние от окклюзии/стеноза до устья пораженной артерии было значительно короче у пациентов с ПАЛЖ, тогда как длина кривой от окклюзии до ее дистального отдела была намного больше [15].

У большинства больных с ИМ имеется увеличение уровня лейкоцитов, степень лейкоцитоза является независимым прогностическим фактором развития СН и кардиогенного шока [16]. В работе Sun W, et al. (2015) было показано, что высокое систолическое артериальное давление, синусовая тахикардия и количество лейкоцитов >10000 в мкл у больных с подъемом сегмента ST электрокардиограммы (ЭКГ) по передней стенке ЛЖ, окклюзией ПМЖА, стенозом двух или трех сосудов являлись независимыми факторами риска ПАЛЖ у больных с ИМ [17]. Wang Z, et al. (2018) показали, что увеличение количества тромбоцитов на 10×10⁹/л, при пороговом значении >197×10⁹/л через 12 ч после первичного ЧКВ наряду с пиком TnI и сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ были независимыми предикторами ПАЛЖ [18].

Наряду с приведенными выше ангиографическими критериями низкая ФВ ЛЖ, нарушение локальной сократимости сегментов передней стенки ЛЖ, области верхушки, наличие QS-зубцов на исходной ЭКГ и сохраняющийся стойкий подъем сегмента ST на ЭКГ называются предикторами формирования ПАЛЖ [12]. Обращает на себя внимание высокий процент (в 86% случаев) сохраняющегося подъема сегмента ST при диагностированной ПАЛЖ при проведении вентрикулографии [11].

Несомненно, что некроз, воспаление, фиброз и патологическое ремоделирование играют основную роль в развитии ПАЛЖ. Усиленный воспалительный ответ после ИМ связан с разрывом миокарда, образованием ПАЛЖ и прогрессированием ремоделирования ЛЖ [19]. Анализируя биомаркеры воспаления, можно выделить следующие наиболее значимые в ремоделировании ЛЖ и формировании ПАЛЖ.

С-реактивный белок (СРБ) — это воспалительный белок острой фазы, его уровень повышен при ИМ и достигает пика через 72 ч после реперфузии. Исследования показали, что уровень СРБ предсказывает исход и ремоделирование ЛЖ после ИМ, установлена прямая корреляционная связь СРБ с уровнем BNP, размером ИМ и ФВ ЛЖ [20][21].

N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) синтезируется и высвобождается преимущественно из миокарда желудочков в ответ на растяжение, ишемию и повреждение кардиомиоцитов. Концентрации NT-proBNP увеличиваются в течение первых 24 ч после ИМ, а повышенный уровень в острую стадию ИМ указывает на риск дисфункции ЛЖ, СН и смерти [5][22][23]. По данным Selebi S, et al. (2019) уровень NT-proBNP >400 пг/мл при поступлении был независимым предиктором формирования ПАЛЖ [5].

Фактор дифференцировки роста (GDF-15) — определяется как биомаркер воспаления и окислительного стресса, высоко экспрессируется в миокарде и эндотелиальных клетках при сердечно-сосудистых заболеваниях [24][25]. Исследования показали, что GDF-15 защищает миокард от ишемии и реперфузионного повреждения [26]. Повышение уровня GDF-15 у больных с ИМ указывает на неблагоприятное ремоделирование миокарда и увеличение риска смерти [25], однако связи с развитием ПАЛЖ в этих работах не установлено.

В последнее время обсуждается значение стимулирующего фактора роста (sST2) как маркера миокардиального фиброза и раннего ремоделирования миокарда [27]. При повреждении миокардиоцитов происходит резкое увеличение уровня sST2 в сыворотке крови, что приводит к гибели клеток, развитию последующего фиброза, снижению ФВ и прогрессированию СН. При ИМ sST2 достигает максимального уровня через 12 ч от начала ишемии. По мнению некоторых авторов, определение sST2 позволяет прогнозировать развитие ремоделирования ЛЖ с большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с NT-proBNP [28][29]. Повышенный уровень sST2 также указывает на большую зону некроза, наличие микрососудистой обструкции, многососудистое поражение [30]. Таким образом, определение sST2 дополняет диагностическую и прогностическую ценность традиционных натрийуретических пептидов и высокочувствительных тропонинов и является независимым предиктором смерти и СН у пациентов кардиологического профиля [31][32]. Определение sST2 у больных ИМ может иметь перспективное значение для прогнозирования развития ПАЛЖ и тяжелой СН.

В 1-е сутки развития ИМ среди других биомаркеров отмечается существенное повышение уровня интерлейкина-1β (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), степень активации которых зависит от размеров повреждения миокарда, характера осложнений, и связано с ремоделированием ЛЖ [33][34]. Повышение активности IL-1 посредством измерения уровень IL-1Ra у пациентов с ИМ является предиктором неблагоприятного ремоделирования ЛЖ и смерти [34]. Tiller C, еt al. (2022) показали, что высокая концентрация IL-6 на 2-й день после ИМ указывала на больший размер зоны некроза, тяжелое реперфузионное повреждение миокарда, высокую вероятность патологического ремоделирования ЛЖ [35].

В 2017г были опубликованы результаты исследования CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study), показавшие достоверно снижение риска повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов после ИМ при применении канакинумаба — селективного ингибитора IL-1β, при отсутствии влияния на выживаемость пациентов [36]. Блокада IL-1 с помощью анакинры и IL-6 с помощью тоцилизумаба ингибирует повышение уровня СРБ у пациентов с ИМ, что приводит к ограничению зоны инфаркта и снижению степени микрососудистой обструкции [37][38], что может иметь положительное клиническое значение и требует дальнейшего изучения.

TNF-α является провоспалительным цитокином. Значения TNF-α в сыворотке коррелируют с ремоделированием ЛЖ и размером ИМ, однако относительное увеличение растворимых рецепторов TNF-α типов 1 и 2 в первые 24 ч были связаны с размером ИМ и дисфункцией ЛЖ через 4 мес. после ИМ [39].

Восстановление миокарда после перенесенного ИМ происходит вследствие единых процессов синтеза и деградации соединительной ткани, состоящей из клеточных элементов и коллагеновой сети. Так, деградация коллагеновых волокон осуществляется под воздействием ферментов матриксных металлопротеиназ (ММP), которые ингибируются специфическими тканевыми ингибиторами металлопротеиназ [40]. Увеличение концентрации IL-1β и TNF-α при ИМ активирует ММP, что приводит к расщеплению молекул коллагена и повреждению внеклеточного матрикса и лежит в основе раннего постинфарктного ремоделирования миокарда [41]. Сыволап В. Д. и др. (2013) в своей работе выявили прямую корреляционную связь между повышением уровня ММP-9 и формированием ПАЛЖ [42]. Эти данные согласуются с работой Путятина А. Н. и др. (2017), которые отмечают, что у мужчин при развитии ПАЛЖ на 10-е сутки заболевания увеличивается концентрация ММP-9 по сравнению с аналогичными показателями группы пациентов без аневризмы [43], что свидетельствует о существенной роли ММP-9 в формировании ПАЛЖ. Однако по данным Труфанова К. В. и др. (2012) активность ММP-9 не показала значимого влияния на раннее ремоделирование ЛЖ после ИМ [44].

Определение других изоферментов ММР, например, уровня МMP-2, показало, что его повышение отмечается уже в первые 20 мин начала ишемии. По данным Nilsson L, et al. (2012), повышенный уровень ММP-2 при поступлении был связан с большей зоной некроза при ИМ и указывал на дисфункцию ЛЖ, однако достоверной связи МMP-9 с ремоделированием ЛЖ получено не было [45].

Пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) — сравнительно новый биомаркер в кардиологии. Усиливая деградацию рецепторов липопротеидов низкой плотности, PCSK9 приводит к повышению уровня атерогенных липопротеидов низкой плотности, развитию и прогрессированию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. При ишемии PCSK9 активирует более выраженную секрецию провоспалительных цитокинов: TNF-α, IL-6 и IL-1β макрофагами [46], а длительное высвобождение PCSK9 во время ишемии и реперфузии вызывает гибель кардиомиоцитов и их дисфункцию [47]. Almontashiri N, et al. (2014) обнаружили, что у пациентов с ИМ концентрация PCSK9 выше, чем у пациентов с ишемической болезнью сердца, но без ИМ [48], а Minana G, et al. (2020) установили связь между повышенными концентрациями PCSK9 при ИМ и более низким показателем ФВ ЛЖ через 6 мес. после ИМ [49]. Клинические данные подтверждают, что ингибирование PCSK9 связано со снижением частоты ИМ, инсульта и коронарной реваскуляризации. Исследования показали, что добавление эволокумаба к терапии статинами приводит к снижению риска развития ИМ 1 типа, а также 4а и 2 типов [50][51]. В настоящее время данные о влиянии ингибирования PCSK9 на течение ИМ ограниченны и требуют дальнейшего изучения.

Исследования последних десятилетий обсуждают роль микроРНК (miRNAs, miR) в развитии ИМ и ремоделировании ЛЖ. miRNAs представляют собой малые одноцепочечные РНК длиной 19-22 нуклеотида, регулирующие экспрессию генов и тем самым оказывающие влияние на течение физиологических и патологических процессов в организме. Специфическими для миокарда являются miR-1, miR-133a, miR-208a/b и miR-499 [52]. Комбинация сердечных miR-1, 133, 208 и 499 способствует кардиальному перепрограммированию фибробластов в кардиомиоцитоподобные клетки in vitro, miR-208a и miR-133a предотвращают миокардиальный фиброз [52][53], а miR-21 и miR-22 наоборот способствуют миокардиальному фиброзу, за счет увеличения пролиферации сердечных фибробластов [54]. Баланс между профибротическими и антифибротическими miRNAs определяет восстановление и ремоделирование миокарда ЛЖ после инфаркта.

Таким образом, в настоящее время отсутствуют однозначные данные как о частоте ПАЛЖ, так и о предикторах ее формирования. Ни один из изучаемых маркеров не показал свою 100% связь с формированием ПАЛЖ. Некоторые из представленных биохимических показателей доступны в повседневной практике — маркеры повреждения миокарда, СРБ, NT-proBNP, IL-1, другие анализируются исключительно в исследовательских целях — TNF-α, PCSK9, ST2, ММP, тканевые ингибиторы металлопротеиназ и определение их в рутинной практике недоступно из-за высокой стоимости. Перспективным является определение наиболее значимых маркеров, их комбинации между собой и с клиническими характеристиками пациента с использованием комплексного подхода для установления критериев раннего формирования ПАЛЖ с целью выявления пациентов, имеющих высокий риск развития ПАЛЖ, что является необходимым для разработки мероприятий по возможной профилактике ПАЛЖ, раннему лечению и реабилитации данной категории больных.

В связи с вышесказанным, представляется актуальным планирование и проведение проспективного регистрового исследования пациентов, госпитализированных в кардиологический стационар по поводу ИМ с подъемом сегмента SТ и/или формированием зубца Q на ЭКГ в сроки до 24 ч от начала болевого синдрома, при условии подписания добровольного информированное согласия на участие в исследовании. Критерием исключения будет являться не подписание формы информированного согласия. У пациентов будут оценены клинико-демографические, анамнестические, лабораторно- инструментальные данные (время от начала болевого синдрома до поступления, длительность болевого синдрома, возрастные и гендерные различия, вредные привычки, сопутствующая патология, индекс массы тела, показатели артериального давления и частоты сердечных сокращений, данные ЭКГ, эхокардиографии, показателей общего и биохимического анализов крови, глюкозы крови, наличие острой СН по Killip, признаков хронической СН), проводимое лечение и такие биомаркеры, как CРБ, высокочувствительный TnI, NT-proBNP, IL-6, sST2, ММP-2, МMP-9, GDF-15, PCSK9, уровни которых будут определены в первые сутки ИМ и на 12-14 день, с последующей оценкой их влияния на риск развития ПАЛЖ. Также будет оценена взаимосвязь динамики уровней указанных выше биомаркеров, определяемых в первые сутки ИМ и в срок 12-14 дней от референсного ИМ, с риском развития истинной ПАЛЖ. Диагноз истинной ПАЛЖ будет ставиться на основании ультразвукового исследования сердца и определяться как истонченный пораженный инфарктом сегмент миокарда с дискинезией во время диастолы и систолы и патологическим контуром во время диастолы [55]. Планируемая длительность наблюдения за пациентами составляет 1 год. Регистрация первичных данных и формирование баз пациентов будет проводиться в табличном редакторе "Excel 2019". Статистическая обработка полученных данных — с помощью программ "STATISTICA 10" и "SPSS 23.0".

Заключение

На основании полученных данных планируется определить независимые предикторы формирования ПАЛЖ, установить прогностическое влияние сочетания факторов на риск развития ПАЛЖ, определить "пороговые" значения для тех показателей, которые покажут связь с риском развития ПАЛЖ. По результатам исследования будут выявлены модифицируемые факторы риска формирования ПАЛЖ и запланированы новые прецизионные исследования, направленные на устранение их влияния.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.