Роль мозгового натрийуретического пептида в патогенезе резистентной артериальной гипертензии

Резистентной артериальной гипертензией (РАГ) называют состояние, при котором, несмотря на адекватную комбинированную терапию из минимум трёх типов антигипертензивных препаратов, один из которых диуретик, пациенту не удаётся достичь целевого уровня артериального давления (АД) (<140/90 мм рт.ст.) в течение более чем одного месяца, либо АД может контролироваться лишь при использовании четырёх или более типов антигипертензивных препаратов [1].

По данным литературы, число случаев заболевания РАГ колеблется между 5% и 30% от общего населения, в зависимости от страны и исследователя [2-4]. Однако, как отмечает ряд авторов в большинстве случаев, когда артериальная гипертензия (АГ) не отвечает на терапию, имеет место ложная РАГ [5]. По некоторым исследованиям, истинная распространенность РАГ составляет 10% [2].

Методология поиска источников

В нашей статье представлен обзор актуальных публикаций, посвященных мозговому натрийуретическому пептиду (brain natriuretic peptide, BNP) и N-концевому фрагменту мозгового натриуретического гормона (В-типа) (NT-proBNP). Анализ источников литературы проводился с помощью электронных библиографических баз данных — PubMed, РИНЦ, MedLine, GoogleScholar, ScienceDirect. Рассматривались зарубежные и отечественные статьи. Поиск проводился по следующим ключевым словам: натрийуретический пептид (НУП), N-концевой фрагмент мозгового натриуретического гормона (В-типа) (NT-proBNP), биологические маркеры, резистентная артериальная гипертензия, N terminal pro B type natriuretic peptide (NT-proBNP/BNP), biological markers, resistant arterial hypertension. Наш обзор включает описание крупномасштабных рандомизированных исследований, проведённых за последние 5 лет. Результаты различных исследований показывают, что существует огромный научный интерес к роли NT-proBNP как маркера сердечно-сосудистой патологии, в частности, РАГ.

Биохимия НУП и его роль в регулировании АД

Группа НУП состоит из трёх биологически активных пептидов: предсердного НУП (atrial natriuretic peptide, ANP), BNP и натрийуретического пептида C-типа (C-type natiuretic peptide, CNP). ANP и BNP секретируются сердцем и оказывают аналогичные эффекты за счет увеличения внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата в тканях-мишенях [6].

Согласно данным литературы, система НУП играет важную роль в регулировании АД и объёма жидкости в организме благодаря своему плейотропному эффекту. ANP и BNP секретируются кардиомиоцитами в ответ на растяжение миокарда [6][7]. В результате циркуляции этих пептидов происходит снижение сосудистого тонуса и немедленное увеличение экскреции электролитов и воды почками. Данные пептиды также вызывают антифибротические и антигипертрофические эффекты в сердце, которые функционально противодействуют ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) [6] и ослабляют активность симпатической нервной системы посредством взаимодействия с центральными путями вазопрессина [8].

Роль BNP и NT-proBNP в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний

В последние годы в мировом научном сообществе возник интерес к BNP как маркеру сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). На определенном этапе развития ССЗ их дальнейшее прогрессирование зависит от изменений в структурно-функциональном состоянии левых отделов сердца, наличия гипертрофии миокарда и дилатации камер сердца, функционального состояния эндотелия, концентрации в плазме предсердного и мозгового НУП [9]. Таким образом, повышение уровня данного пептида может указывать на хроническую сердечную недостаточность (ХСН), ишемию миокарда, легочную гипертензию и АГ [7][10-12]. NT-proBNP так же, как и BNP признают независимым предиктором ССЗ. Важное преимущество NT-proBNP в качестве маркера перед BNP в том, что NT-proBNP циркулирует в крови намного дольше, чем BNP [11][13]. Ряд исследований продемонстрировали ассоциацию снижения плазменного уровня NT-proBNP с повышением степени АГ [14-16]. В то же время анализ данных, полученных в ходе другого крупного исследования, показал, что уровень NT-proBNP в сыворотке крови прогрессивно повышался вместе с увеличением тяжести АГ, что особенно проявлялось при наличии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [9][10]. Авторы этого исследования отмечают, что NT-proBNP обратно ассоциирован со средним АД и пульсовым давлением [9]. Определен ряд ССЗ, для которых BNP является ценным прогностическим биомаркером [11]. Отмечено, что при ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, инфаркте миокарда, хронической почечной недостаточности наблюдается повышение уровня натрийуретических гормонов в сыворотке крови, а при систолической дисфункции левого желудочка — повышение уровня НУП в моче. Известно, что уровень BNP ассоциирован с тяжестью ХСН. Согласно международным клиническим рекомендациям, NT-proBNP и BNP используются для прогноза и определения тяжести СН [17]. Однако необходимо понимать, что NT-proBNP не является универсальным маркером заболеваний сердечно-сосудистой системы человека. Отмечена недостаточная сила связи NT-proBNP с гемодинамикой и переносимостью физических нагрузок.

Роль BNP и NT-proBNP в регулировании АД

Роль BNP при АГ оценить однозначно довольно сложно. С одной стороны, более высокая концентрация NT-proBNP в сыворотке крови является надежным маркером повреждения сердца, вызванного повышенным АД, с другой стороны, снижение риска развития АГ ассоциируется с генетически повышенными концентрациями BNP или NT-proBNP [18]. В большинстве исследований упоминается прямая ассоциация повышенного уровня NT-proBNP в крови с высоким АД и увеличением тяжести ССЗ [17]. NT-proBNP в плазме оказывает значительное влияние на структуру и функциональные характеристики сердца. Незначительное повышение его уровня на ранних стадиях АГ приводит к снижению индекса относительной толщины стенок желудочков. При таком уровне NT-proBNP в плазме сохраняется нормальная геометрия сердца, однако наблюдается повышенная нагрузка на стенку левого желудочка. Повышенный уровень NT-proBNP в плазме на этой стадии является частью компенсаторного механизма, воздействуя на нейрогормональную цепь развития АГ, за счёт чего подавляет секрецию ренина и альдостерона, а также митогенную активность гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Несмотря на это, при АГ кровяное давление и гемодинамические процессы оказывают нагрузку на сердечно-сосудистую систему, что может со временем приводить к её ремоделированию и развитию ГЛЖ. Таким образом, повышенное высвобождение BNP, по-видимому, является компенсаторной реакцией, направленной на сдерживание АД. Поэтому определение NT-proBNP имеет большое прогностическое значение при АГ. Его увеличение оценивается как один из факторов риска развития АГ или ухудшения её прогноза [19].

По результатам ультраструктурного исследования миокарда правого предсердия, при АГ наблюдается большое количество секреторных гранул, содержащих натрийуретические гормоны. При этом среди них преобладают гранулы, находящиеся в процессе формирования, либо в процессе растворения, тогда как в норме большая их часть должны быть зрелыми. При АГ баланс синтеза и выделения нарушен в сторону последнего, что может свидетельствовать о наличии острой реакции секреторного аппарата на внешние раздражители [20]. Так, в отечественном экспериментальном исследовании производили оценку воздействия солевой нагрузки на продукцию ANP и BNP в гранулах секреторных кардиомиоцитов крыс. По полученным данным, количество секреторных гранул BNP составило 40-48% от нормы, при этом было также подтверждено смещение динамики процесса секреции цитоплазматических гранул в сторону растворения. Авторы отмечают, что происходило раннее выделение НУП, предположительно, для нормализации АД, однако уровень АД не снижался. Возможно, это связано с подавлением солевой диетой адаптационного механизма регуляции АД НУП. Также авторы упоминают, что одним из факторов развития АГ может являться снижение плотности рецепторов к НУП [20].

Современные сведения о роли BNP и NT-proBNP в патогенезе РАГ

В настоящее время проведены многочисленные исследования, сообщающие о том или ином характере ассоциаций между NT-proBNP и РАГ, и зачастую противоречащие друг другу. Так, в ряде исследований была продемонстрирована прямая связь между высоким уровнем NT-proBNP в крови и наличием РАГ [19-22]. Однако все эти данные объединяет пожилой возраст исследуемой когорты пациентов, что могло исказить полученные результаты из-за наличия у них диастолической дисфункции, либо склеротических изменений сосудистой стенки, которые могут быть прямо ассоциированы с NT-proBNP [19]. Жесткость сосудистой стенки в значительной степени зависит от возраста, и её увеличение в процессе старения можно считать естественным физиологическим процессом. С возрастом происходят процессы дегенерации эластических волокон в соединительной ткани, увеличение отложения коллагена, кальция, гликозаминогликанов, что в совокупности приводит к склерозу и фиброзу средней оболочки артериальных сосудов [21].

Другие исследования отмечают, что, несмотря на статистическую значимость ассоциации высокого уровня NT-proBNP и наличия РАГ, далеко не все пациенты с РАГ обладают повышенным NT-proBNP. Существуют генетические доказательства связи дефицита НУП с резистентным повышением АД и метаболическими нарушениями. Общие варианты в генах, кодирующих предшественники ANP и BNP, влияют на их уровни в крови. Аллели, связанные с повышенными концентрациями НУП, также были связаны с более низким кровяным давлением и снижением вероятности развития АГ [23]. Недавно было показано, что микроРНК (miR-425) отрицательно регулирует продукцию ANP, а распространенный генетический вариант делает продукцию ANP устойчивой к miR-425 [24]. В исследовании у афроамериканцев циркулирующие концентрации NT-proBNP после поправки на клинические ковариаты были на 40% ниже, чем у представителей европеоидной расы, что может быть частично связано с генетической изменчивостью [25]. Генетические вариации могут способствовать этническим различиям в уровнях НУП и предрасположенности к CCЗ и метаболическим заболеваниям.

Часто РАГ ассоциирована с наличием избыточной массы тела [2][8]. Данная патофизиологическая связь основана на нарушении равновесия между системами РААС и НУП у пациентов с ожирением, что приводит к снижению экскреции натрия почками, увеличению объёма циркулирующей крови. Отметим, что жировая ткань обладает генетически запрограммированным увеличением клиренса BNP. В жировой ткани синтезируются рецепторы НУП типа A и C — NPRA и NPRC, которые в норме синтезируются только в почках. У людей с ожирением снижено отношение NPRA/NPRC, благодаря чему наблюдается увеличение выведения НУП [2]. Также ожирение способствует развитию инсулинорезистентности и как следствие приводит к дисфункции эндотелия, к чрезмерной активации симпатоадреналовой системы и РААС, результатом чего является снижение активности системы НУП [21].

Влияние гипотензивных препаратов на уровень NT-proBNP

Хорошо изучены эти влияния амлодипина при АГ. По истечению 2 нед. у пациентов, принимавших амлодипин, наблюдалось значительное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови. Исходное медианное значение NT-proBNP составляло 1760 пг/мл до лечения, после лечения данный показатель снизился до 458 пг/мл (p<0,001) [26]. Амлодипин обладает как хорошо выраженным антигипертензивным действием за счет избирательного блокирования тока ионов кальция через медленные каналы гладкомышечных клеток сосудов и уменьшения сосудистого периферического сопротивления, так и влиянием на процессы ремоделирования сердца за счет уменьшения постнагрузки.

Рекомбинантные человеческие пептиды ANP (каперитид) и BNP (несиритид) были разработаны для внутривенного лечения острой декомпенсации СН. Применение низких доз несиритида также продемонстрировало эффективное снижение АД у пациентов с РАГ [8]. Но короткий период полувыведения из плазмы и необходимость внутривенного или подкожного введения исключают их постоянное использование, а значит и возможность терапевтического лечения ими при РАГ. Другой вариант фармакологической стратегии заключается в снижении клиренса НУП и ингибировании неприлизина, фермента, ответственного за деградацию НУП. Однако неприлизин является неоднозначным ферментом, который в дополнение к НУП расщепляет многие другие субстраты. В частности, неприлизин препятствует превращению ангиотензина I в II, что ограничивает применение ингибирования неприлизина в качестве монотерапии. Двойное ингибирование рецепторов ангиотензина II подтипа 1 и ингибирование неприлизина сакубитрилом/валсартаном снижает АД в большей степени, чем блокада рецепторов ангиотензина II подтипа 1 в отдельности. Сочетание валсартана с сакубитрилом показало эффективность в снижении уровня NT-proBNP (с 34,1 до 20,0 пг/мл; p<0,001) [27]. Известно, что данная комбинация является безопасной и эффективной схемой для контроля РАГ. Крупное рандомизированное исследование (2572 участника) показало, что лечение сакубитрилом/валсартаном по сравнению со стандартным лечением эналаприлом или валсартаном приводило к статистически значимому снижению уровня NT-proBNP в плазме через 12 нед. (скорректированное среднее геометрическое отношение 0,84). В начале исследования средний уровень NT-proBNP составлял 786 пг/мл в группе сакубитрила/валсартана и 760 пг/мл в группе сравнения. Через 12 нед. у пациентов в группе сакубитрила/валсартана (скорректированное среднее геометрическое отношение к исходному уровню 0,82 пг/мл) наблюдалось значительно большее снижение уровней NT-proBNP, чем в группе сравнения (скорректированное среднее геометрическое отношение к исходному уровню 0,98 пг/мл) со скорректированным отношением среднего геометрического 0,84 [ 0,80-0,88] (p<0,001) [28]. В совокупности эти наблюдения позиционируют агонисты НУП как многообещающую фармакологическую терапию для пациентов, страдающих РАГ.

В другом крупном исследовании проводилось сравнение двух разных стратегий лечения РАГ, основанных на последовательной блокаде нефронов (NBD) с комбинацией диуретиков или последовательной блокаде РААС (RASB) [29]. После 12 нед. данной терапии в группах различались следующие клинико-лабораторные показатели: уровень ренина, альдостерона и калия был статистически значимо больше в группе NBD; скорость клубочковой фильтрации, уровень натрия и уровень BNP были статистически значимо больше в группе RASB. По сравнению с RASB, NBD вызывала большее снижение амбулаторного систолического АД, пульсового давления, системного сосудистого сопротивления, а также NT-proBNP. Авторы отмечают, что агрессивная стратегия снижения баланса натрия (NBD) у пациентов с РАГ предпочтительна для быстрого снижения напряжения сердечной мышцы и улучшения сердечной релаксации [29].

В последнее время особое внимание направлено на потенциальное преимущество ингибирования минералокортикоидных рецепторов антагонистами альдостерона. Добавление антагониста минералокортикоидов к тройной терапии, сочетающей блокатор РАС, антагонист кальция и диуретик, позволяет эффективно снижать АД при РАГ. В качестве такого препарата рекомендуется выбирать спиронолактон [30-32]. Согласно исследованию PATHWAY-2, спиронолактон более эффективен, чем доксазозин или бисопролол [30]. Так, при сравнении эффективности спиронолактона и бисопролола отмечалось, что спиронолактон лучше снижал уровень АД (на 10/4 мм рт.ст.) [31]. В сердечно-сосудистой системе активация минералокортикоидных рецепторов приводит к ГЛЖ и фиброзу миокарда, апоптозу кардиомиоцитов и ремоделированию сердца, эндотелиальной дисфункции, периваскулярному фиброзу и увеличению сосудистой жесткости. Потенциально возможные механизмы для объяснения эффекта антагонистов минералокортикоидных рецепторов на снижение уровня NT-proBNP включают предотвращение структурного и электрического ремоделирования предсердий, улучшение сердечной функции, модификация симпатического тонуса. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании REMINDER c участием 1012 пациентов без ранее установленной ХСН было показано значимое снижение риска увеличения уровня BNP на фоне приема эплеренона на 40% (отношение рисков 0,60 [ 0,45-0,79], р=0,0003) по сравнению с плацебо. Повышенный уровень BNP определялся как >200 пг/мл, NT-proBNP >450 пг/мл (у пациентов в возрасте до 50 лет); >900 пг/мл (возраст 50-75 лет) или >1800 пг/мл (пациенты старше 75 лет) [32].

Таким образом, существует несколько терапевтических стратегий лечения РАГ, которые различаются по способу воздействия, за счёт чего по-разному влияют на уровень NT-proBNP и другие клинико-лабораторные показатели. При этом необходимо отметить, что РАГ сложнее поддаётся контролю, чем нерезистентная АГ. Это хорошо демонстрирует сравнение исследований Fouassier D, et al. (2020) и Bovee D, et al. (2020): в обоих исследованиях достигается значительное снижение уровня NT-proBNP, однако если в случае РАГ требуется тщательно подобранная и сложная схема терапии, то в случае АГ оказывается достаточно обычной диеты с ограничением соли [29][33].

Заключение

В настоящий момент существует несколько гипотез, объясняющих механизм формирования РАГ. Однако единого мнения о механизме участия BNP пока не сформировано. Многочисленные исследования, сообщающие о том или ином характере ассоциаций между NT-proBNP и РАГ, противоречат друг другу. Известные стратегии лечения РАГ недостаточно эффективны и, как правило, требуют индивидуальной коррекции для каждого пациента. Кроме того, перспективно выглядит использование NT-proBNP в качестве маркера РАГ. В пользу этого свидетельствует накопленный опыт использования NT-proBNP в качестве маркера других ССЗ. Таким образом, детальное изучение роли BNP позволит лучше разобраться в патогенетических механизмах РАГ и разработать более эффективные стратегии персонализированного лечения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.