В нашей статье представлен обзор актуальных публикаций, посвященных мозговому натрийуретическому пептиду (brain natriuretic peptide, BNP) и N-концевому фрагменту мозгового натриуретического гормона (В-типа) (NT-proBNP). Анализ источников литературы проводился с помощью электронных библиографических баз данных — PubMed, РИНЦ, MedLine, GoogleScholar, ScienceDirect. Рассматривались зарубежные и отечественные статьи. Поиск проводился по следующим ключевым словам: натрийуретический пептид (НУП), N-концевой фрагмент мозгового натриуретического гормона (В-типа) (NT-proBNP), биологические маркеры, резистентная артериальная гипертензия, N terminal pro B type natriuretic peptide (NT-proBNP/BNP), biological markers, resistant arterial hypertension. Наш обзор включает описание крупномасштабных рандомизированных исследований, проведённых за последние 5 лет. Результаты различных исследований показывают, что существует огромный научный интерес к роли NT-proBNP как маркера сердечно-сосудистой патологии, в частности, РАГ.

Биохимия НУП и его роль в регулировании АД

Группа НУП состоит из трёх биологически активных пептидов: предсердного НУП (atrial natriuretic peptide, ANP), BNP и натрийуретического пептида C-типа (C-type natiuretic peptide, CNP). ANP и BNP секретируются сердцем и оказывают аналогичные эффекты за счет увеличения внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата в тканях-мишенях [6].

Согласно данным литературы, система НУП играет важную роль в регулировании АД и объёма жидкости в организме благодаря своему плейотропному эффекту. ANP и BNP секретируются кардиомиоцитами в ответ на растяжение миокарда [6][7]. В результате циркуляции этих пептидов происходит снижение сосудистого тонуса и немедленное увеличение экскреции электролитов и воды почками. Данные пептиды также вызывают антифибротические и антигипертрофические эффекты в сердце, которые функционально противодействуют ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) [6] и ослабляют активность симпатической нервной системы посредством взаимодействия с центральными путями вазопрессина [8].

Роль BNP и NT-proBNP в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний

В последние годы в мировом научном сообществе возник интерес к BNP как маркеру сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). На определенном этапе развития ССЗ их дальнейшее прогрессирование зависит от изменений в структурно-функциональном состоянии левых отделов сердца, наличия гипертрофии миокарда и дилатации камер сердца, функционального состояния эндотелия, концентрации в плазме предсердного и мозгового НУП [9]. Таким образом, повышение уровня данного пептида может указывать на хроническую сердечную недостаточность (ХСН), ишемию миокарда, легочную гипертензию и АГ [7][10-12]. NT-proBNP так же, как и BNP признают независимым предиктором ССЗ. Важное преимущество NT-proBNP в качестве маркера перед BNP в том, что NT-proBNP циркулирует в крови намного дольше, чем BNP [11][13]. Ряд исследований продемонстрировали ассоциацию снижения плазменного уровня NT-proBNP с повышением степени АГ [14-16]. В то же время анализ данных, полученных в ходе другого крупного исследования, показал, что уровень NT-proBNP в сыворотке крови прогрессивно повышался вместе с увеличением тяжести АГ, что особенно проявлялось при наличии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [9][10]. Авторы этого исследования отмечают, что NT-proBNP обратно ассоциирован со средним АД и пульсовым давлением [9]. Определен ряд ССЗ, для которых BNP является ценным прогностическим биомаркером [11]. Отмечено, что при ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, инфаркте миокарда, хронической почечной недостаточности наблюдается повышение уровня натрийуретических гормонов в сыворотке крови, а при систолической дисфункции левого желудочка — повышение уровня НУП в моче. Известно, что уровень BNP ассоциирован с тяжестью ХСН. Согласно международным клиническим рекомендациям, NT-proBNP и BNP используются для прогноза и определения тяжести СН [17]. Однако необходимо понимать, что NT-proBNP не является универсальным маркером заболеваний сердечно-сосудистой системы человека. Отмечена недостаточная сила связи NT-proBNP с гемодинамикой и переносимостью физических нагрузок.

Роль BNP и NT-proBNP в регулировании АД

Роль BNP при АГ оценить однозначно довольно сложно. С одной стороны, более высокая концентрация NT-proBNP в сыворотке крови является надежным маркером повреждения сердца, вызванного повышенным АД, с другой стороны, снижение риска развития АГ ассоциируется с генетически повышенными концентрациями BNP или NT-proBNP [18]. В большинстве исследований упоминается прямая ассоциация повышенного уровня NT-proBNP в крови с высоким АД и увеличением тяжести ССЗ [17]. NT-proBNP в плазме оказывает значительное влияние на структуру и функциональные характеристики сердца. Незначительное повышение его уровня на ранних стадиях АГ приводит к снижению индекса относительной толщины стенок желудочков. При таком уровне NT-proBNP в плазме сохраняется нормальная геометрия сердца, однако наблюдается повышенная нагрузка на стенку левого желудочка. Повышенный уровень NT-proBNP в плазме на этой стадии является частью компенсаторного механизма, воздействуя на нейрогормональную цепь развития АГ, за счёт чего подавляет секрецию ренина и альдостерона, а также митогенную активность гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Несмотря на это, при АГ кровяное давление и гемодинамические процессы оказывают нагрузку на сердечно-сосудистую систему, что может со временем приводить к её ремоделированию и развитию ГЛЖ. Таким образом, повышенное высвобождение BNP, по-видимому, является компенсаторной реакцией, направленной на сдерживание АД. Поэтому определение NT-proBNP имеет большое прогностическое значение при АГ. Его увеличение оценивается как один из факторов риска развития АГ или ухудшения её прогноза [19].

По результатам ультраструктурного исследования миокарда правого предсердия, при АГ наблюдается большое количество секреторных гранул, содержащих натрийуретические гормоны. При этом среди них преобладают гранулы, находящиеся в процессе формирования, либо в процессе растворения, тогда как в норме большая их часть должны быть зрелыми. При АГ баланс синтеза и выделения нарушен в сторону последнего, что может свидетельствовать о наличии острой реакции секреторного аппарата на внешние раздражители [20]. Так, в отечественном экспериментальном исследовании производили оценку воздействия солевой нагрузки на продукцию ANP и BNP в гранулах секреторных кардиомиоцитов крыс. По полученным данным, количество секреторных гранул BNP составило 40-48% от нормы, при этом было также подтверждено смещение динамики процесса секреции цитоплазматических гранул в сторону растворения. Авторы отмечают, что происходило раннее выделение НУП, предположительно, для нормализации АД, однако уровень АД не снижался. Возможно, это связано с подавлением солевой диетой адаптационного механизма регуляции АД НУП. Также авторы упоминают, что одним из факторов развития АГ может являться снижение плотности рецепторов к НУП [20].

Современные сведения о роли BNP и NT-proBNP в патогенезе РАГ

В настоящее время проведены многочисленные исследования, сообщающие о том или ином характере ассоциаций между NT-proBNP и РАГ, и зачастую противоречащие друг другу. Так, в ряде исследований была продемонстрирована прямая связь между высоким уровнем NT-proBNP в крови и наличием РАГ [19-22]. Однако все эти данные объединяет пожилой возраст исследуемой когорты пациентов, что могло исказить полученные результаты из-за наличия у них диастолической дисфункции, либо склеротических изменений сосудистой стенки, которые могут быть прямо ассоциированы с NT-proBNP [19]. Жесткость сосудистой стенки в значительной степени зависит от возраста, и её увеличение в процессе старения можно считать естественным физиологическим процессом. С возрастом происходят процессы дегенерации эластических волокон в соединительной ткани, увеличение отложения коллагена, кальция, гликозаминогликанов, что в совокупности приводит к склерозу и фиброзу средней оболочки артериальных сосудов [21].

Другие исследования отмечают, что, несмотря на статистическую значимость ассоциации высокого уровня NT-proBNP и наличия РАГ, далеко не все пациенты с РАГ обладают повышенным NT-proBNP. Существуют генетические доказательства связи дефицита НУП с резистентным повышением АД и метаболическими нарушениями. Общие варианты в генах, кодирующих предшественники ANP и BNP, влияют на их уровни в крови. Аллели, связанные с повышенными концентрациями НУП, также были связаны с более низким кровяным давлением и снижением вероятности развития АГ [23]. Недавно было показано, что микроРНК (miR-425) отрицательно регулирует продукцию ANP, а распространенный генетический вариант делает продукцию ANP устойчивой к miR-425 [24]. В исследовании у афроамериканцев циркулирующие концентрации NT-proBNP после поправки на клинические ковариаты были на 40% ниже, чем у представителей европеоидной расы, что может быть частично связано с генетической изменчивостью [25]. Генетические вариации могут способствовать этническим различиям в уровнях НУП и предрасположенности к CCЗ и метаболическим заболеваниям.

Часто РАГ ассоциирована с наличием избыточной массы тела [2][8]. Данная патофизиологическая связь основана на нарушении равновесия между системами РААС и НУП у пациентов с ожирением, что приводит к снижению экскреции натрия почками, увеличению объёма циркулирующей крови. Отметим, что жировая ткань обладает генетически запрограммированным увеличением клиренса BNP. В жировой ткани синтезируются рецепторы НУП типа A и C — NPRA и NPRC, которые в норме синтезируются только в почках. У людей с ожирением снижено отношение NPRA/NPRC, благодаря чему наблюдается увеличение выведения НУП [2]. Также ожирение способствует развитию инсулинорезистентности и как следствие приводит к дисфункции эндотелия, к чрезмерной активации симпатоадреналовой системы и РААС, результатом чего является снижение активности системы НУП [21].

Влияние гипотензивных препаратов на уровень NT-proBNP

Хорошо изучены эти влияния амлодипина при АГ. По истечению 2 нед. у пациентов, принимавших амлодипин, наблюдалось значительное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови. Исходное медианное значение NT-proBNP составляло 1760 пг/мл до лечения, после лечения данный показатель снизился до 458 пг/мл (p<0,001) [26]. Амлодипин обладает как хорошо выраженным антигипертензивным действием за счет избирательного блокирования тока ионов кальция через медленные каналы гладкомышечных клеток сосудов и уменьшения сосудистого периферического сопротивления, так и влиянием на процессы ремоделирования сердца за счет уменьшения постнагрузки.

Рекомбинантные человеческие пептиды ANP (каперитид) и BNP (несиритид) были разработаны для внутривенного лечения острой декомпенсации СН. Применение низких доз несиритида также продемонстрировало эффективное снижение АД у пациентов с РАГ [8]. Но короткий период полувыведения из плазмы и необходимость внутривенного или подкожного введения исключают их постоянное использование, а значит и возможность терапевтического лечения ими при РАГ. Другой вариант фармакологической стратегии заключается в снижении клиренса НУП и ингибировании неприлизина, фермента, ответственного за деградацию НУП. Однако неприлизин является неоднозначным ферментом, который в дополнение к НУП расщепляет многие другие субстраты. В частности, неприлизин препятствует превращению ангиотензина I в II, что ограничивает применение ингибирования неприлизина в качестве монотерапии. Двойное ингибирование рецепторов ангиотензина II подтипа 1 и ингибирование неприлизина сакубитрилом/валсартаном снижает АД в большей степени, чем блокада рецепторов ангиотензина II подтипа 1 в отдельности. Сочетание валсартана с сакубитрилом показало эффективность в снижении уровня NT-proBNP (с 34,1 до 20,0 пг/мл; p<0,001) [27]. Известно, что данная комбинация является безопасной и эффективной схемой для контроля РАГ. Крупное рандомизированное исследование (2572 участника) показало, что лечение сакубитрилом/валсартаном по сравнению со стандартным лечением эналаприлом или валсартаном приводило к статистически значимому снижению уровня NT-proBNP в плазме через 12 нед. (скорректированное среднее геометрическое отношение 0,84). В начале исследования средний уровень NT-proBNP составлял 786 пг/мл в группе сакубитрила/валсартана и 760 пг/мл в группе сравнения. Через 12 нед. у пациентов в группе сакубитрила/валсартана (скорректированное среднее геометрическое отношение к исходному уровню 0,82 пг/мл) наблюдалось значительно большее снижение уровней NT-proBNP, чем в группе сравнения (скорректированное среднее геометрическое отношение к исходному уровню 0,98 пг/мл) со скорректированным отношением среднего геометрического 0,84 [ 0,80-0,88] (p<0,001) [28]. В совокупности эти наблюдения позиционируют агонисты НУП как многообещающую фармакологическую терапию для пациентов, страдающих РАГ.

В другом крупном исследовании проводилось сравнение двух разных стратегий лечения РАГ, основанных на последовательной блокаде нефронов (NBD) с комбинацией диуретиков или последовательной блокаде РААС (RASB) [29]. После 12 нед. данной терапии в группах различались следующие клинико-лабораторные показатели: уровень ренина, альдостерона и калия был статистически значимо больше в группе NBD; скорость клубочковой фильтрации, уровень натрия и уровень BNP были статистически значимо больше в группе RASB. По сравнению с RASB, NBD вызывала большее снижение амбулаторного систолического АД, пульсового давления, системного сосудистого сопротивления, а также NT-proBNP. Авторы отмечают, что агрессивная стратегия снижения баланса натрия (NBD) у пациентов с РАГ предпочтительна для быстрого снижения напряжения сердечной мышцы и улучшения сердечной релаксации [29].

В последнее время особое внимание направлено на потенциальное преимущество ингибирования минералокортикоидных рецепторов антагонистами альдостерона. Добавление антагониста минералокортикоидов к тройной терапии, сочетающей блокатор РАС, антагонист кальция и диуретик, позволяет эффективно снижать АД при РАГ. В качестве такого препарата рекомендуется выбирать спиронолактон [30-32]. Согласно исследованию PATHWAY-2, спиронолактон более эффективен, чем доксазозин или бисопролол [30]. Так, при сравнении эффективности спиронолактона и бисопролола отмечалось, что спиронолактон лучше снижал уровень АД (на 10/4 мм рт.ст.) [31]. В сердечно-сосудистой системе активация минералокортикоидных рецепторов приводит к ГЛЖ и фиброзу миокарда, апоптозу кардиомиоцитов и ремоделированию сердца, эндотелиальной дисфункции, периваскулярному фиброзу и увеличению сосудистой жесткости. Потенциально возможные механизмы для объяснения эффекта антагонистов минералокортикоидных рецепторов на снижение уровня NT-proBNP включают предотвращение структурного и электрического ремоделирования предсердий, улучшение сердечной функции, модификация симпатического тонуса. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании REMINDER c участием 1012 пациентов без ранее установленной ХСН было показано значимое снижение риска увеличения уровня BNP на фоне приема эплеренона на 40% (отношение рисков 0,60 [ 0,45-0,79], р=0,0003) по сравнению с плацебо. Повышенный уровень BNP определялся как >200 пг/мл, NT-proBNP >450 пг/мл (у пациентов в возрасте до 50 лет); >900 пг/мл (возраст 50-75 лет) или >1800 пг/мл (пациенты старше 75 лет) [32].

Таким образом, существует несколько терапевтических стратегий лечения РАГ, которые различаются по способу воздействия, за счёт чего по-разному влияют на уровень NT-proBNP и другие клинико-лабораторные показатели. При этом необходимо отметить, что РАГ сложнее поддаётся контролю, чем нерезистентная АГ. Это хорошо демонстрирует сравнение исследований Fouassier D, et al. (2020) и Bovee D, et al. (2020): в обоих исследованиях достигается значительное снижение уровня NT-proBNP, однако если в случае РАГ требуется тщательно подобранная и сложная схема терапии, то в случае АГ оказывается достаточно обычной диеты с ограничением соли [29][33].

В настоящий момент существует несколько гипотез, объясняющих механизм формирования РАГ. Однако единого мнения о механизме участия BNP пока не сформировано. Многочисленные исследования, сообщающие о том или ином характере ассоциаций между NT-proBNP и РАГ, противоречат друг другу. Известные стратегии лечения РАГ недостаточно эффективны и, как правило, требуют индивидуальной коррекции для каждого пациента. Кроме того, перспективно выглядит использование NT-proBNP в качестве маркера РАГ. В пользу этого свидетельствует накопленный опыт использования NT-proBNP в качестве маркера других ССЗ. Таким образом, детальное изучение роли BNP позволит лучше разобраться в патогенетических механизмах РАГ и разработать более эффективные стратегии персонализированного лечения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.