Артериальная гипертензия в условиях вахты в Арктике: особенности взаимосвязей жесткости артерий с маркерами воспаления и некоторыми метаболическими факторами риска

Артериальная гипертония (АГ) сохраняет свою актуальность и является ведущим фактором риска развития инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности, цереброваскулярных и почечных заболеваний [1]. Патогенез АГ сложный и до конца неизвестный. Наиболее важными звеньями формирования являются активация симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышение продукции альдостерона, дисфункция эндотелия с преобладанием продукции вазоконстрикторных субстанций [2]. В итоге формируются структурные изменения сосудистой стенки артерий мышечного и эластического типов, повышение жесткости крупных сосудов и повышение артериального давления (АД) [3][4].

Исследования показывают, что иммунная система, воспаление и АГ связаны друг с другом. Врожденная и адаптивная система иммунитета запускает воспалительный процесс, при котором может повышаться АД, стимулируя повреждение органов [5]. Ранее в нашей работе [6] у пациентов с АГ в условиях арктической вахты были выявлены признаки симпатикотонии, которые могут способствовать метаболическим нарушениям. Известно также, что вегетативная дисфункция может влиять на активность иммунных клеток [7]. Роль факторов, ассоциированных с АГ с позиций иммунной системы, провоспалительных цитокинов и некоторых метаболических факторов риска у лиц, работающих в условиях арктической вахты, ранее не изучалась.

Цель исследования: определить наличие и особенности взаимосвязей жесткости сосудистой стенки с циркулирующими маркерами неспецифического воспаления, некоторыми метаболическими факторами риска, в т.ч. в гендерном аспекте, у лиц с АГ в условиях вахты в Арктическом регионе.

Материал и методы

В заполярном поселке Ямбург (68º 21’ 40" северной широты) на базе МСЧ ООО ЯГД одномоментно в течение 6 дней сентября 2019г во время экспедиционного выезда обследовано 99 мужчин (М) и 81 женщина (Ж). В результате опроса, анализа объективных данных и амбулаторных карт обследованные М и Ж были разделены на пациентов с АГ, сопоставимых по возрасту (р=0,68), числу лет работы вахтой (р=0,7701), уровню офисного систолического АД (САД) (р=0,4730), диастолического АД (ДАД) (р=0,6992), индексу массы тела (ИМТ) (р=0,4650) (табл. 1) и нормотензивных М и Ж, которые значимо различались между собой по ИМТ (р=0,0102) (Ж>М), уровням САД (р=0,0023) и ДАД (р=0,0159) (М>Ж).

Степени АГ устанавливались в соответствии с рекомендациями РМОАГ и РКО, действующими на момент исследования [8]. По распределению частот применения антигипертензивной терапии препаратами разных групп обследованные М и Ж с АГ значимо не различались (табл. 2). В группе М с АГ только 50% (31 из 61 человек) контролировали (измеряли) свое АД самостоятельно или на приеме у врача, Ж незначимо чаще — 68% (30 из 44), Р_χ2=0,3632. Из числа обследованных, знавших о наличии у себя АГ, 40 М (66%) и 23 (53%) Ж не принимали антигипертензивную терапию (Р_χ2=0,3412), мотивируя отказ от приема малосимптомным течением АГ или редкими эпизодами повышения АД. Из обследованных пациентов с АГ 14 М (23%) и 14 Ж (32%) лечились регулярно (Р_χ2=0,4428) с достижением целевого уровня АД, согласно рекомендациям по АГ, действующими на период обследования. Наиболее часто пациенты с АГ принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и сартаны. В целом М значимо чаще, чем Ж, принимали более двух лекарственных средств (Р_χ2=0,0336).

Исследование проводили в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации и правилами клинической практики в Российской Федерации (2005) ("Good Clinical Practice", Надлежащая клиническая практика, ГОСТ Р 52379-2005). Протокол исследования одобрен Этическим комитетом Тюменского кардиологического научного центра № 149 от 03.06.2019. У всех лиц перед обследованием взято информированное согласие на участие в исследовании. Условия включения в исследование: возраст: 35-60 лет, режим вахты 1:1 (1 мес. работы — 1 мес. отдыха), вахтовые перемещения в пределах одного часового пояса, из городов (Тюмень или Уфа). Факторы невключения: ожирение >1 степени; хроническая ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; клапанная болезнь сердца; фибрилляция предсердий; сахарный диабет.

Статистический анализ. Данные проанализированы в программах Statistica 8,0 (Stat Soft, США) и IBM SPSS 23 (США). Для оценки количественных переменных использованы методы параметрического и непараметрического анализа в зависимости от типа распределения данных. При нормальном распределении — t-критерий Стьюдента для независимых групп, при отсутствии нормальности распределения — непараметрический Mann-Whitney U-тест. Для выявления корреляционных связей применен непараметрический метод Спирмена (Spearmen Ranc R). Для анализа категориальных переменных применен критерий хи-квадрат. Для анализа взаимосвязи признаков и построения моделей — логистическая регрессия с пошаговым исключением факторов и расчетом отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Для оценки качества модели, определения ее чувствительности и специфичности применен ROC-анализ. Ковариаты, включались в многофакторный регрессионный анализ при наличии значимых различий средних или при значимых корреляционных связях. Различия групп считались значимыми при двухстороннем уровне р<0,05.

Результаты

Исследования показывают, что жесткость артериальной стенки способствует повышению АД: в группе (гр.) М и Ж с АГ минимальный и максимальный расчетный возраст артерий был значимо выше, чем у лиц с нормальным АД (табл. 3). В группах М и Ж с АГ, в сравнении с нормотензивными лицами, определялись более высокие значения показателей, характеризующих жесткость сосудистой стенки: пульсовое АД (р=0,018), ТКИМ (р=0,0077), СПВ (р<0,00001), Eу (р=0,0314), определяющего более высокую ригидность стенки артерии, у Ж; в гр. М с АГ — значимо более высокие показатели СПВ (р=0,0004), Eу (р=0,0024) и значимо сниженную деформацию ОСА (р=0,0131). Следует отметить, что у М с АГ, в сравнении с Ж с АГ, выявлена значимо более выраженная локальная жесткость сосудистой стенки ОСА: выше значения ТКИМ (р=0,0008), индекса жесткости (р=0,009) и Ep (р=0,051). СПВ у М и Ж с АГ определялась значимо выше, чем у лиц с нормальным АД (р=0,0007 и р=0,0001, соответственно). Вместе с тем межгрупповых отличий по СПВ у М и Ж не получено (р=0,293).

Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязи СПВ с показателями суточного мониторирования артериального давления в гр. М с АГ: с уровнем офисного САД (r=0,408, р=0,0001) и ДАД (r=0,270, р=0,007); ночным индексом времени гипербарической нагрузки ДАД: (r=0,315, p=0,038); ночной вариабельностью ДАД (r=0,265, p=0,045) и САД (r=0,307, p=0,044). В гр. Ж: с уровнем офисных САД (r=0,507, p=0,0001) и ДАД (r=0,508, р=0,0001); ночного САД (r=0,344, р=0,021); суточным индексом САД (r=0,382, p=0,041); суточный индекс ДАД (r=0,410, p=0,0001); среднесуточным САД (r=0,523, р=0,001), что подтверждает взаимосвязь СПВ с риском АГ.

По данным анализа пошаговой логистической регрессии шанс наличия АГ прямо зависел от показателей СПВ. Увеличение СПВ на единицу измерения у Ж повышало вероятность АГ в 1,7 раза, у М — в 1,4 раза. Хотя сама по себе гендерная принадлежность обследованных на вероятность АГ влияния практически не оказывала (табл. 4). Это подтверждает ROC-анализ с оценкой AUC (рис. 1), который позволил визуально оценить более сильную связь СПВ с риском АГ у Ж, у которых площадь под кривой составила 0,791.

Кроме того, ОШ наличия АГ (с учетом поправки ИМТ и возраста обследованных) увеличивали такие показатели состояния сосудистой стенки, как ТКИМ (ОШ 1,4), коэффициент растяжимости (ОШ 1,4), Еу (ОШ 1,12) и индекс жесткости (ОШ 1,126). Таким образом, в условиях арктической вахты, увеличение жесткости и ригидности сосудистой стенки, сопровождаемое увеличением СПВ (выше популяционной нормы, равной <9 м/с), достаточно четко увеличивают шанс АГ. Чувствительность полученной модели составила 80,5%, специфичность — 77,8%. Общий процент правильно предсказанных результатов — 88,9%.

Из таблицы 5 следует, что в группах М и Ж с АГ в сравнении с нормотензивными обследованными были значимо выше уровни С-пептида (р=0,032), инсулина (р=0,035), IL-1β (р=0,025), кортизола (р=0,031) у М; в группе Ж — значимо выше уровни С-пептида (р=0,015), инсулина (р=0,012), IL-6 (р=0,021), ФНО-α (р=0,047). В гр. М с АГ был выше уровень гомоцистеина (р=0,001), IL-6 (р=0,051), чем в гр. Ж с АГ, но значимо ниже IL-6 (р=0,047) и NT-proBNP (р=0,005).

Получены корреляции СПВ в группе М с уровнем IL-1β (r=0,373, р=0,047); IL-6 (r=0,277, р=0,024); кортизолом (r=0,271, р=0,040), в гр. Ж с уровнем фолликулостимулирующего гормона (r=0,385, р=0,0001), ФНО-α (r=0,335, р=0,030), что косвенно свидетельствует о взаимосвязи СПВ с иммунным воспалением у обоих полов, дисгормональными нарушениями у Ж и риском АГ.

В таблице 6 показаны результаты пошагового логистического регрессионного анализа независимых параметров, влияющих на шанс наличия АГ у М. Показаны β-коэффициенты, включенные в уравнение регрессии. Вклад каждой переменной оценивался по ОШ, показывающему во сколько раз изменится шанс наличия АГ при изменении изучаемого фактора на единицу его измерения. Уровень кортизола незначительно влиял на риск АГ в гр. М (ОШ 1,006, р=0,155). В то же время увеличение СПВ увеличивало шанс АГ 1,5 раза; С-пептида — в 1,2 раза; IL-1β — в 1,5 раза. Довольно существенную роль в увеличении шанса АГ у мужчин сыграла ИМТ (в 1,2 раза, р=0,006). В целом модель показала достаточно высокую чувствительность (69,6%) и специфичность (72,4%).

Шанс АГ в гр. Ж (табл. 7) также прямо зависел от показателя СПВ (ОШ 2,0); Уровень С-пептида увеличивал шанс АГ в 2,1 раза, IL-6 — в 2,1 раза. Уровень ФНО-α имел обратную зависимость, снижая шанс АГ при своем повышении в 0,8 раза. По данным классификатора чувствительность и специфичность модели (72,1% и 74,4%, соответственно).

Обсуждение

АГ имеет множество причин и сложную патофизиологию, важным звеном в формировании заболевания является эндотелиальная дисфункция, которая способствует структурным изменениям сосудистой стенки и повышает жесткость крупных сосудов [2]. Наше исследование показало значимое повышение СПВ у пациентов с АГ и ее взаимосвязь с офисными и среднесуточными уровнями АД. Причем, по данным ROC-анализа с оценкой AUC данная взаимосвязь у Ж была более сильная, чем у М, что совпадает с данными [11], показавшими прогностически более важное для Ж старение сосудистой стенки в развитии сердечно-сосудистого заболевания.

В последние годы активно изучается роль хронической гиперактивации иммунных клеток, стимулирующих выработку провоспалительных цитокинов, который проявляется на самых ранних стадиях АГ и заканчивается повреждением органов-мишеней [12]. Учитывая приоритет персонализированной медицины, важным становится понимание механизмов АГ, опосредованной иммунитетом, специфичных для пола и их динамики в течение жизни М и Ж.

Проведен анализ данных пошаговой логистической регрессии, включающий жесткость сосудистой стенки, биохимические показатели крови, в т.ч. воспалительных цитокинов, с построением математических моделей АГ у обоих полов. Шанс наличия АГ у М прямо зависел от уровня IL-1β (ОШ 1,667). Все больше данных свидетельствует о том, что IL-1β играет значительную роль в патогенезе АГ. В работе Melton E, et al. (2021), показано, что IL-1β не только участвует в провоспалительной реакции в сосудах, но также влияет на фенотип и функцию гладкомышечных клеток сосудов, ремоделирование сосудов при различных типах АГ, участвует в регуляции воспаления [13].

Наиболее существенный вклад в увеличение шанса наличия АГ у Ж вносит IL-6 (ОШ 2,172), влияние ФНО-α оказалось менее значительно (ОШ 0,830). Известно, что различные цитокины (IL-6, ФНО-α), высвобождаемые из иммунных клеток различных подтипов, способствуют старению сосудов и деградации эластических пластинок, а также фиброзу и/или гипертрофии сердца, что приводит к структурным изменениям и дисфункции сердечно-сосудистой системы [12]. Следует отметить также, что у Ж с АГ значимо выше уровень предсердного натрийуретического пептида, чем у гипертензивных М. Роль различных гендероспецифических цитокинов в особенностях ремоделирования сердечно-сосудистой системы у пациентов с АГ в условиях Арктики нуждаются в нашем дальнейшем изучении.

В проспективных исследованиях [14][15] показано, что одно стандартное отклонение в исходной концентрации IL-6, С-реактивного белка или фибриногена было связано с повышением риска развития АГ на 20-40%. В работе Daniel W, et al. (2014) определена взаимосвязь симпатической нервной системы с иммунными клетками, выработкой цитокинов и, в конечном счете, к сосудистой дисфункции, способствующей усилению АГ, поэтому в наше исследование были включены и проанализированы некоторые показатели углеводного обмена [16].

Обращает внимание, что в модель ОШ наличия АГ у обоих полов входит С-пептид (ОШ 2,73 у М и ОШ 1,9 у Ж) во взаимосвязи с сосудистой жесткостью (СПВ). Полученные данные подтверждают, что эндогенная секреция С-пептида может играть важную роль в формировании и прогрессировании артериальной жесткости у пациентов с АГ, даже не страдающих диабетом [17][19]. Вместе с тем последние данные свидетельствуют о том, что повышенный уровень продукта расщепления проинсулина С-пептид может выполнять роль медиатора, являясь причиной атерогенеза, способствуя привлечению моноцитов и лимфоцитов в ранние атеросклеротические поражения и индуцируя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [19]. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что формирование АГ и атеросклеротическое поражение сосудов у вахтовиков в Арктике формируются одновременно.

Заключение

В условиях арктической вахты высокие значения показателей, характеризующих жесткость сосудистой стенки, независимо от половой принадлежности, связаны с наличием АГ. У мужчин независимо от уровня АД показатели сосудистой жесткости были выше, однако более сильная связь сосудистой ригидности с риском АГ прослеживалась у женщин. У пациентов с АГ в арктическом регионе выявлена ассоциация сосудистой жесткости с факторами неспецифического иммунного воспаления, более выраженная у женщин. В модели "северной" АГ помимо жесткости сосудистой стенки и провоспалительных цитокинов, входит продукт расщепления проинсулина С-пептид, являющийся модулятором атеросклеротического процесса.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.