Тенасцин-C в качестве кардиоваскулярного маркера

Поиск новых биологических маркеров, анализ патофизиологической роли и изменения их концентрации под действием различных вариантов лечения позволили понять многие патогенетические особенности развития и течения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. За последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в изучении биомаркеров. Ключевым стало внедрение в клиническую практику определения концентрации натрийуретических пептидов, используемых в качестве маркеров для диагностической и прогностической оценки пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью (СН) [2]. В настоящее время оценка значений мозгового натрийуретического пептида (BNP) и его N-концевого предшественника (NT-proBNP) является “золотым стандартом” для диагностики хронической СН и прогнозирования ее течения [1][2]. Новые биологические маркеры, такие как маркер фиброза галектин-3, пептидный гормон адреномедулин, стимулирующий фактор роста ST2, хемокин-CX3CL1, суррогатный маркер вазопрессина и другие, с каждым годом становятся на шаг ближе к внедрению в медицинскую практику [3][4]. В настоящее время с целью поиска новых лабораторных маркеров для ранней диагностики и стратификации риска ССЗ были проведены исследования, посвященные анализу относительно нового перспективного маркера воспаления тенасцина-C (TNC) [5].

Воспаление является универсальной реакцией организма на различные повреждающие агенты и направлено на восстановление целостности тканей и минимизацию гибели клеток. Из поврежденных или погибших клеток выделяются окисленные продукты и белки поврежденного внеклеточного матрикса, которые распознаются сторожевыми Toll-подобными рецепторами (TLR), что приводит к активации провоспалительной реакции. Активными участниками воспалительного ответа являются провоспалительные цитокины, в частности, интерлейкины, фактор некроза опухоли-α, хемокины и их рецепторы, молекулы клеточной адгезии, а также острофазовые белки. Воздействие провоспалительных цитокинов приводит к активации фибробластов и кардиомиоцитов в очаге воспаления. Активированные клетки начинают вырабатывать цитокины и факторы роста, которые служат мощными хемоаттрактантами и играют значительную роль в усилении реакции воспаления. Нейтрофилы и моноциты продуцируют трансформирующие факторы роста, подавляющие макрофаги и синтез протеаз. У больных ССЗ воспалительные реакции приводят к повреждению кардиомиоцитов, их апоптозу и активации нейрогуморальных систем, которые способствуют запуску гибернации миокарда и процессов его ремоделирования [5].

Методология поиска источников

В нашей статье представлен обзор актуальных публикаций, посвященных TNC. Анализ источников литературы проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, GoogleScholar, ScienceDirect. Рассматривались зарубежные и отечественные статьи. Поиск проводился по следующим ключевым словам: биологические маркеры, сердечно-сосудистые заболевания, тенасцин-C, biological markers, cardiovascular disease, tenascin-C (TNC). Наш обзор в основном включает описание исследований, проведённых за последние 10 лет. Также мы ссылаемся на отдельные основополагающие источники, написанные в более ранний период времени. Результаты различных исследований показывают, что существует огромный научный интерес к роли TNC при сердечно-сосудистой патологии.

Биологические аспекты TNC

Тенасцины представляют собой семейство гликопротеинов внеклеточного матрикса. Идентифицировано 4 члена данного семейства: TNC, R, X и W [6]. TNC был первым распознанным тенасцином и является наиболее известным членом этого семейства [1][7][8]. Также вместе с тромбоспондином-1 и SPARC (секретируемый белок, кислый и богатый цистеином; остеонектин) TNC является представителем семейства матрицеллюлярных белков (matricellular proteins) [9]. Матрицеллюлярные протеины представляют собой группу неструктурных белков внеклеточного матрикса, которые обладают следующими общими и уникальными свойствами: экспрессируются во время эмбрионального развития и в ответ на повреждение, не принимают непосредственного участия в формировании структурных элементов, но модулируют клеточные матриксные взаимодействия и клеточные функции, а также противодействуют адгезии клеток в различных условиях [5][10].

TNC представляет собой гликопротеин размером ~220-400 кДа в виде интактного мономера, собранного в гексамер [11]. TNC воздействует на клетки путем связывания с различными рецепторами клеточной поверхности, включая TLR4 и несколько интегринов [12]. Основным источником TNC в больном сердце являются интерстициальные клетки, в первую очередь фибробласты [13]. Однако прекардиальные мезодермальные клетки, особая популяция кардиомиоцитов в эмбриональном сердце [14], и несколько клеточных линий кардиомиоцитов также могут продуцировать TNC [15]. TNC непродолжительно экспрессируется в определенных участках во время эмбриогенеза, слабо экспрессируется во взрослом организме и активируется при патологических условиях в различных тканях. Этот пространственно-временной паттерн экспрессии особенно заметен в сердце [5]. В сердце взрослого человека при физиологических условиях TNC выявляется только в хордах папиллярных мышц; реэкспрессия ТNС возможна при кардиомиопатии, преимущественно дилатационной (ДКМП), миокардите, инфаркте миокарда (ИМ), а также феномене гибернации миокарда и дегенеративных изменениях аортального клапана [5].

Была описана ключевая роль TNC в воспалении, восстановлении/регенерации тканей в различных органах, включая, как было отмечено, сердечно-сосудистую систему, а также участие в инвазии рака [5]. Накапливающиеся данные показывают, что TNC выполняет огромное количество функций [16], что затрудняет получение единого понимания этой молекулы.

Ряд цитокинов/хемокинов, факторов роста, медиаторов воспаления, ацидоза, механического стресса и факторов ремоделирования сердца, таких как ангиотензин II (АТ II), эндотелин-1, а также гипоксия усиливают экспрессию TNC [17]. Множественные сигнальные каскады, включая трансформирующий фактор роста (TGF) β, сигнальный путь Smad 3/4, TLR4, ядерный фактор-κB, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фосфоинозитид3-киназа, протеинкиназа B альфа, митоген-активированная протеинкиназа, участвуют в контроле экспрессии TNC. Промотор гена TNC (Tnc) содержит TATA-бокс (бокс — повторяющаяся последовательность нуклеотидов), и ряд факторов транскрипции, таких как Prx1, Notch и Sox4, способствующих его специфической экспрессии [11][18].

TNC и постинфарктное моделирование

В патогенезе повреждения миокарда и сердечной дисфункции эксперименты на животных показали, что TNC участвует в ремоделировании миокарда при ИМ и миокардите. Также было отмечено, что TNC способствует усугублению гипертрофии миокарда, фиброзу и сердечной дисфункции у животных с гипертрофированным сердцем [15][19-25].

Sante D, et al. индуцировали у мышей, лишенных TNC (нокаут TNC) (TNC-KO) и мышей дикого типа (WT) ИМ. Через 6 нед. функциональные параметры сердца были изучены с помощью магнитнорезонансной томографии (МРТ) на изолированном рабочем сердце. Уровни матричной рибонуклеиновой кислоты миокарда и иммунореактивность TNC, эндогенный ингибитор металлопротеиназ (TIMP)-1, TIMP-3 и матриксная металлопротеиназа (MMP)-9, а также активность в сыворотке и тканях ангиотензинпревращающего фермента определяли через 1 и 6 нед. от начала развития ИМ. Через 6 нед. сердечный выброс и сократительная функция сердца были выше, в то время как напряжение стенки левого желудочка (ЛЖ) и экспрессия коллагена были снижены (p<0,05) у мышей TNC-KO по сравнению с контрольной группой. Экспрессия TIMP-1 снижалась на 1 и 6 нед., а экспрессия TIMP-3 повышалась на 1 нед. (p<0,01) у мышей TNC-KO. Уровень MMP-9 был ниже у мышей TNC-KO через 6 нед. после развития ИМ (p<0,05). Отношение TIMP-3/MMP-9 было выше у мышей TNC-KO через 1 и 6 нед. от начала развития ИМ (p<0,01). Активность ангиотензинпревращающего фермента в пограничной с ИМ зоне была значительно ниже у мышей TNC-KO по сравнению с мышами WT через 1 нед. от начала развития ИМ (p<0,05) [19].

Японские ученые индуцировали ИМ перевязкой коронарной артерии у мышей TNC-KO и мышей WT. У мышей WT TNC экспрессировался на границах между интактными и некротическими областями, с пиком через 3 дня после развития ИМ и обнаруживался в непосредственной близости от инфильтрирующих макрофагов. Мыши TNC-KO были защищены от нежелательного ремоделирования желудочков, о чем свидетельствует более высокая фракция выброса (ФВ) ЛЖ по сравнению с мышами WT (19,0±6,3% vs 10,6±4,4%; p<0,001) через 3 мес. после развития ИМ. Во время острой фазы проточно-цитометрический анализ показал уменьшение макрофагов F4/80 + CD206lowCD45 + M1 и увеличение макрофагов F4/80 + CD206highCD45 + M2 в сердцах мышей TNC-KO. Чтобы прояснить роль TNC в поляризации макрофагов, исследователи изучили прямое влияние TNC на макрофаги. Было обнаружено, что TNC способствует переходу макрофагов в фенотип M1 через TLR4. В условиях асимметрии M2 TNC подавлял экспрессию регуляторного фактора интерферона 4, ключевого фактора транскрипции, который контролирует поляризацию M2-макрофагов через TLR4, тем самым ингибируя поляризацию M2. Полученные результаты предполагают, что TNC ускоряет ремоделирование ЛЖ после перенесенного ИМ, по крайней мере частично: путем модуляции поляризации M1/M2-макрофагов [20].

Целью исследования Nagel F, et al. было изучение ассоциаций экспрессии матрично-клеточных компонентов при постинфарктном ремоделировании гериатрического сердца. У гериатрических (OM, возраст — 18 мес.) и молодых (YM, возраст — 11 нед.) мышей ИМ был индуцирован перевязкой передней нисходящей артерии. Сердечную функцию оценивали при МРТ. Образцы плазмы и ткани миокарда были собраны на 3-й, 7-й и 32-й день после развития ИМ. Экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты MMP-2 (7d: p<0,05), TIMP-1 (7d: p<0,05), TIMP-2 (7d: p<0,05), коллагена-1 (3d и 7d: p<0,05) и коллагена-3 (7d: p<0,05) в здоровом миокарде ЛЖ была значительно выше у YM, чем у OM после ИМ. Активность ММП-9 в плазме у ОМ увеличивалась (3d: p<0,01), уровни TNC в плазме снизились у OM по сравнению с YM после развития ИМ (3d: p<0,001, 7d: p<0,05) [21].

Исследование австрийских и швейцарских ученых было посвящено изучению влияния гипоксии и гипертрофических стимулов на экспрессию TNC в кардиобластах. Авторы заключили, что как гипоксические, так и гипертрофические стимулы приводят к активации TNC и последующему нарушению клеточного энергетического метаболизма в кардиомиобластах [15].

TNC и фиброз

Nishioka T, et al. экспериментальным грызунам вводили АТ II, далее проводили гистологические и иммуногистохимические исследования, гибридизации in situ, а также количественную полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой в реальном времени. Инфузия АТ II повышала кровяное давление и экспрессию TNC интерстициальными фибробластами в периваскулярных фиброзных участках. Также повышалась выработка провоспалительных/профибротических медиаторов (TGF-β, PDGF-A, PDGF-B и рецептор PDGF-A). Лечение антагонистом рецепторов альдостерона, эплереноном, значительно ослабило индуцированный АТ II фиброз, экспрессию TNC и воспалительные изменения. In vitro ни эплеренон, ни альдостерон не оказали никакого влияния на экспрессию TNC сердечными фибробластами, тогда как АТ II, TGF-β1 и PDGF значительно повышали экспрессию TNC. Эти результаты предполагают, что в сердце мышей с гипертензией, индуцированной АТ II, TNC принимает участие в прогрессировании фиброза [22].

В исследовании Shimojo N, et al. мышам WT и мышам TNC-KO вводили АТ II в течение 4 нед. Исследователи обнаружили, что TNC является провоспалительной/профибротической молекулой и играет важную роль в процессах фиброзирования. Повышенная регуляция TNC у мышей с повышенным артериальным давлением, вызванным АТ II, усиливала накопление и синтез воспалительных цитокинов, хемокинов и макрофагов, которые в последующем стимулировали фибробласты и синтез коллагена [23].

Сотрудники Центра биомедицинских исследований Венского медицинского университета изучали эффекты 10-нед. перегрузки давлением, обусловленной поперечным сужением аорты на моделях грызунов с TNC-KO и грызунов WT. Через 10 нед. у нокаутированных мышей выявили заметное уменьшение выраженности фиброза и размера отдельных кардиомиоцитов, снижение экспрессии MMP-2 и MMP-9, а также сохранную функцию сердца по сравнению с мышами WT. TNC значительно увеличил экспрессию предсердного натрийуретического пептида, BNP и MMP-2 в кардиобластах [24].

Миокардит и TNC

Machino-Ohtsuka T, et al. создали модель экспериментального аутоиммунного миокардита у белых лабораторных мышей BALB путем иммунизации мышиными тяжелыми цепями α-миозина. Мыши TNC-KO были защищены от тяжелого миокардита по сравнению с мышами дикого типа. TNC индуцировал синтез провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-6, в дендритных клетках через активацию TLR4, что привело к дифференцировке T-хелперных клеток и усугубило воспаление миокарда. В эксперименте по переносу дендритных клеток, нагруженных пептидом сердечного миозина, была выявлена их способность вызывать миокардит при стимуляции TNC. Однако дендритные клетки, стимулированные TNC, полученным от мышей с нокаутом TLR4 (CD284, TLR4), не вызывали миокардит у реципиентов. Полученные результаты продемонстрировали, что TNC усугубляет течение аутоиммунного миокардита, усиливая активацию дендритных клеток и дифференцировку T-хелперных клеток [15].

На мышиной модели миокардита, обусловленного болезнью Коксаки, экспрессия TNC была обнаружена на ранней стадии после инокуляции вируса (рис. 1). Экспрессия TNC наблюдалась на ранней стадии, на 5-й день инокуляции, сохранялась во время активного воспаления и исчезала в фазе заживления, когда образовывались зрелые коллагеновые волокна [25].

Клинические исследования, посвященные оценке TNC у пациентов с ССЗ

В настоящее время появляется все больше клинических исследований, посвященных изучению роли TNC у больных кардиологического профиля [26-38]. Недавнее исследование показало, что сывороточный TNC может прогнозировать повышенный риск ССЗ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Была проанализирована проспективная моноцентрическая когорта пациентов с СД2 (когорта SURDIAGENE (SUiviRénal, DIAbètedetype 2 etGENEtique)), а также смертность от всех причин в качестве первичной конечной точки и основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (ССС) (смерть от ССЗ, ИМ и инсульт) в качестве вторичной конечной точки. Под наблюдением находилось 1321 человек (58% мужчин, средний возраст 64±11 лет) в среднем в течение 89 мес. В ходе последующего наблюдения 442 человека умерли, а у 497 наблюдались неблагоприятные ССС. Многофакторный анализ Кокса показал, что концентрации TNC в сыворотке были связаны с повышенным риском смерти (отношение рисков (ОР) на 1 стандартное отклонение: 1,27 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,17, 1,38); p<0,0001) и неблагоприятными ССС (ОР на 1 стандартное отклонение: 1,23 (95% ДИ 1,13, 1,34); p<0,0001). Дополнительное использование значений TNC к традиционным факторам риска улучшило прогнозирование риска смерти от всех причин (rIDI: 8,2%; p=0,0006) и неблагоприятные ССС (rIDI: 6,7%; p=0,0014). Авторы резюмировали, что у лиц с СД2 повышенные сывороточные уровни TNC были независимо связаны со смертью и неблагоприятными ССС [26].

Целью исследования Mehri H, et al. был анализ сывороточных уровней лектина, связывающего маннозу-2 и TNC у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и здоровых добровольцев (группа контроля). Сывороточные уровни лектина, связывающего маннозу-2 и TNC были значительно увеличены в группе пациентов с ИБС по сравнению с контрольной группой [27].

В 2020г Vasanthi M, et al. оценивали связь между GDF-15, TNC и риском острого коронарного синдрома у пациентов с СД2. Авторы пришли к выводу, что пациенты с СД2 и более высокими уровнями GDF-15 и TNC в сыворотке крови были подвержены более высокому риску острого коронарного синдрома независимо от других факторов риска ССЗ [28].

Sato A, et al. обследовали 239 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, перенесших успешное чрескожное коронарное вмешательство; последующий период наблюдения составил 24,3±13 мес. Уровни TNC и BNP в крови измеряли на 5-й день госпитализации. У 54 больных возникли первичные комбинированные неблагоприятные ССС (сердечная смерть или госпитализация по поводу декомпенсации СН). TNC и BNP оказались значимыми независимыми предикторами неблагоприятных ССС [29].

Kitaoka H, et al. изучали взаимосвязь между сывороточным TNC и последующим развитием СН у 36 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Уровень TNC составил 28±13 нг/мл (диапазон 11-80 нг/мл). Хотя пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ имели более высокие показатели TNC, чем пациенты с сохраненной систолической функцией ЛЖ (33±11 нг/мл vs 27±14 нг/мл; p=0,16), концентрация TNC не была связана с какими-либо эхокардиографическими (ЭхоКГ) параметрами. В течение периода наблюдения 4,8±1,4 года у 6 пациентов диагностированы симптомы СН; у этих больных выявлены более высокие значения TNC. Анализ Каплана-Мейера показал, что прогноз был хуже у больных с высоким уровнем TNC (≥39,2 нг/ мл), чем у больных с низким уровнем TNC. Авторы констатировали, что TNC в сыворотке крови может оказаться новым прогностическим биомаркером развития СН у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией [30].

В проспективном обсервационном исследовании Лестерского университета с участием 172 человек (с СН с сохранной ФВ ЛЖ (СНсФВ) n=130; контрольная группа n=42; возраст 73±9 лет) было выполнено фенотипирование с использованием 20 биомаркеров плазмы, ЭхоКГ, МРТ сердца и теста 6-мин ходьбы. Первичной конечной точкой была совокупность случаев смерти от всех причин/госпитализаций по поводу СН. TNC оказался выше у пациентов СНсФВ по сравнению с контрольной группой (13,7 (10,8-17,3) vs (11,1 (8,9-12,9) нг/мл, p<0,0001). TNC положительно коррелировал с показателями тяжести СН — функциональным классом СН согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), давлением наполнения ЛЖ по данным ЭхоКГ и уровнем BNP. Отмечена положительная связь TNC с биомаркерами плазмы, отражающими интерстициальный фиброз (ST-2, галектин-3, GDF-15, TIMP-1, TIMP-4, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8), стресс кардиомиоцитов (BNP, предсердного натрийуретического пептида), воспаление (миелопероксидаза), высокочувствительный С-реактивный белок, TNFR-1 (суперсемейство рецепторов TNF), интерлейкин-6 и почечную дисфункцию (мочевина, цистатин-C, липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов); p<0,05 для всех. За время наблюдения (медиана 1428 дней) было зарегистрировано 61 комбинированное событие (21 смерть, 40 госпитализаций по поводу декомпенсаций СН). В многомерном регрессионном анализе Кокса, TNC (скорректированное ОР 1,755, 95% ДИ 1,305-2,360; p<0,0001) и индексированный внеклеточный объем (ОР 1,465, 95% ДИ 1,019-2,106; p=0,039) были независимо связаны с неблагоприятными исходами. Авторы констатировали, что при СНсФВ концентрация TNC является сильным предиктором неблагоприятных ССС [31].

В исследовании, проведенном сотрудниками отделения кардиологии Высшей школы медицины Университета Мие (Япония), изучалась прогностическая ценность сывороточного TNC у 110 пациентов с ДКМП. Пациентов наблюдали в среднем 22,4 мес. За время наблюдения было зарегистрировано 14 повторных госпитализаций, 3 случая смерти от рефрактерной СН и 2 случая внезапной сердечной смерти. Авторы продемонстрировали, что показатели TNC и BNP при выписке позволяют прогнозировать неблагоприятные ССС у больных ДКМП [32].

В 2020г Szczurek W, et al. провели исследование по анализу возможных факторов, приводящих к неэффективности лечения силденафилом у 132 пациентов (средний возраст 58 лет) с терминальной стадией СН и повышенным сопротивлением легочных сосудов. Конечная точка: показатель сопротивления легочных сосудов >3 единиц Вуда после шестимесячной терапии силденафилом. Авторы пришли к выводу, что более высокие концентрации TNC, фибриногена и креатинина, а также больший показатель конечно-диастолического размера правого желудочка независимо связаны с неэффективностью лечения силденафилом; TNC обладал самой сильной прогностической значимостью, чувствительностью и специфичностью для оценки неэффективности терапии силденафилом [33].

Целью исследования Ozmen C, et al. был анализ ассоциаций уровней TNC и NT-proBNP с частотой и выраженностью желудочковых аритмий. В исследование было включено 107 больных СН с ФВ <45%. Согласно данным суточного мониторирования электрокардиограммы по Холтеру, пациенты были разделены на две группы: первая группа (n=29) с аритмией 4a и 4b (градация желудочковых экстрасистол по Лауну) и вторая группа (n=78) с аритмией 0-3b градации по Лауну. Уровни NT-proBNP (5042,1±1626 vs 1417,1±1711,6 пг/мл) и TNC (1089±348,6 vs 758,5±423,9 нг/мл) были статистически достоверно значимо выше в первой группе по сравнению со второй (p<0,001). Выявлена положительная корреляция NT-proBNP (r=0,741, p<0,001) и TNC (r=0,347, p<0,001) с частотой преждевременных желудочковых сокращений [34].

В 2020г сотрудники отделения сердечно-сосудистой патологии Университета Фукуи (Япония) доложили результаты исследования, включавшего 38 пациентов с фибрилляцией предсердий без СН, которым была выполнена катетерная аблация. Кровь собирали непосредственно перед аблацией из левого предсердия, правого предсердия и бедренной артерии. Авторы резюмировали, что экспрессия TNC играет важную роль в развитии процессов моделирования предсердий при фибрилляции предсердий [35].

Sarli B, et al. наблюдали 66 пациентов с ДКМП в течение 12 мес. после начала лечения, включающего карведилол, рамиприл (кандесартан при непереносимости рамиприла), спиронолактон и фуросемид. Измерения TNC, NT-proBNP, и трансторакальная ЭхоКГ были выполнены в начале исследования и спустя 12 мес. Через 12 мес. отмечено значительное улучшение пациентов по функциональному классу NYHA (2,57±0,6 vs 1,87±0,5; p<0,0001), конечному диастолическому объему ЛЖ (217±47 vs 203±48; p<0,0001), ФВ ЛЖ (29,1±5,5 vs 30,9±3,8; p<0,0001), NT-proBNP (2019±558 vs 1462±805; p<0,0001) и TNC (76±19 vs 48±28; p<0,0001) по сравнению с исходными показателями. Важно отметить, что снижение значений TNC коррелировало с увеличением ФВ ЛЖ. TNC (отношение шансов (ОШ): 1,896; 95% ДИ 1,543-2,670; p=0,02), СД (ОШ: 2,456; 95% ДИ 1,9873,234; p=0,01) и артериальная гипертензия (ОШ: 2,106; 95% ДИ 1,876-2,897; p=0,03) оказались независимыми предикторами смертности у пациентов с ДКМП [36].

Немецкие ученые проанализировали варианты сплайсинга TNC TNC B⁺ и C⁺ TNC в сыворотке пациентов с легочной гипертензией (ЛГ), чтобы оценить их потенциал в качестве новых биомаркеров, отражающих ремоделирование сосудов и дисфункцию правого желудочка. Концентрации B⁺ и C⁺ TNC в сыворотке определяли у 80 пациентов с ЛГ и сравнивали с 40 здоровыми добровольцами. Клинические, лабораторные, ЭхоКГ и функциональные данные коррелировали с уровнями TNC. Концентрации обоих вариантов TNC в сыворотке крови были значительно повышены у пациентов с ЛГ (p<0,05). Были обнаружены значимые корреляции TNC с ЭхоКГ параметрами, включая систолическое давление в легочной артерии (B⁺ TNC: r=0,31, p<0,001, C⁺ TNC: r=0,26, p=0,006) и площадь правого предсердия (B⁺ TNC: r=0,46, p<0,001, C⁺ TNC: r=0,49, p<0,001), а также с лабораторным показателем BNP (B⁺ TNC: r=0,45, p<0,001, C⁺ TNC: r=0,42, p<0,001). Обратная корреляция наблюдалась между TNC и тестом 6-мин ходьбы (B⁺ TNC: r=-0,54, p<0,001, C⁺ TNC: r=-0,43, p<0,001). Многофакторный анализ показал, что B⁺ TNC, но не C⁺ TNC, является независимым предиктором ЛГ. Таким образом, авторы констатировали, что оба варианта TNC могут явиться новыми биологическими маркерами, которые способны оценивать как ремоделирование легочных сосудов, так и нагрузку на правый желудочек [37].

Сотрудники кардиологического отделения медицинского факультета Университета Фудань (Китай) провели исследование, направленное на оценку значения TNC в оценке степени тяжести атеросклероза по шкале Дженсини. В исследование были включены 157 пациентов с болями в груди, которым была выполнена коронарная ангиография. Пациенты были разделены на группу с ИБС и группу без ИБС. Средний уровень TNC оказался значительно выше в группе с ИБС, чем в группе без ИБС (p<0,001). Выявлена значимая положительная корреляция между концентрациями TNC и шкалой Дженсини (p=0,01, r=0,672). Анализ кривой ROC показал, что пороговое значение для TNC на уровне 89,48 нг/мл хорошо дифференцировалось в группах с ИБС и без ИБС. Кроме того, TNC также был хорошим предиктором для более высокого балла по шкале Дженсини (третий тертиль) в анализе кривой ROC. Когда порог был повышен до 100,91 нг/мл, чувствительность и специфичность составили 82,7% и 79%, соответственно [38].

В 2022г Mingming Li, et al. провели исследование, направленное на изучение потенциальной роли TNC и аларина у 250 больных ССЗ и сопутствующим СД2. Уровни TNC и аларина в сыворотке оценивали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Концентрации TNC и аларина в сыворотке крови пациентов с ССЗ были значительно выше, чем в группе лиц без ССЗ. Более того, сывороточные уровни TNC положительно коррелировали с возрастом, окружностью талии и соотношением талии и бедер; также отмечена отрицательная корреляционная связь с расчетной скоростью клубочковой фильтрации. Уровни аларина положительно коррелировали с индексом массы тела, окружностью талии и окружностью бедер. В моделях логистической регрессии также было установлено, что TNC и аларин являются независимыми детерминантами ССЗ у пациентов с СД2, и их увеличение было связано с тяжестью ССЗ. ROC анализ показал, что AUC для TNC и аларина составили 0,68 и 0,67, соответственно. При пороговом значении TNC 134,05 пг/мл, его чувствительность составляла 69,47%, а специфичность — 61,29%. При пороговом значении аларина 142,69 пг/мл, его чувствительность и специфичность составляли 38,95% и 90,97%, соответственно. Авторы пришли к выводу, что TNC и аларин независимо связаны с возникновением и тяжестью ССЗ у лиц с СД2; эти два биомаркера являются потенциальными диагностическими и прогностическими индикаторами ССЗ у больных сахарным диабетом [39].

В 2022г австрийскими учеными проведено клинико-экспериментальное исследование по оценке связей сывороточного уровня TNC у 15 пациентов с аневризмой брюшного отдела аорты (АБА) с диаметром аорты. Также ученые на мышиной модели AБA изучали влияние данного маркера на диаметр брюшной аорты. Кроме того, человеческие гладкомышечные клетки инкубировали с TNC с целью определения его регулирующего потенциала. В клинической когорте наблюдалась тенденция корреляции между уровнями TNC в сыворотке крови и диаметром АБА (p=0,055). Мыши с TNC-КО с AБA показали значительно меньшие диаметры по сравнению с мышами WT через 3 нед. (p<0,05) и 10 нед. (p<0,05) после индукции АБА. Иммуногистохимия выявила повышенную экспрессию TNC в ткани аорты мышей дикого типа с АБА по сравнению с ложно оперированными мышами. Кроме того, мыши WT с AБA показали более выраженные нарушения структуры эластина, чем мыши с TNC-КО через 10 нед. после индукции AБA. В гладкомышечных клетках аорты человека инкубация TNC индуцировала экспрессию связанных с ремоделированием белков. Авторы пришли к выводу, что TNC может играть причинную роль в формировании, дилатации и прогрессировании АБА. Кроме того, данные результаты показывают, что TNC может быть биомаркером, а также потенциальной терапевтической мишенью при лечении АБА [40].

Ретроспективное исследование сотрудников отделения неотложной медицины университета Цзуни (Китай) (57 человек), проведенное в 2022г, показало высокую диагностическую ценность определения TNC при оценке риска острого расслоения аорты [41].

Роль TNC в развитии экстракардиальных заболеваний

TNC играет важную функциональную роль в развитии не только заболевания ССС, но также других органов и систем. В частности, TNC идентифицирован как эндогенный сигнал опасности, который активируется при системной склеродермии и вызывает TLR4-зависимую активацию фибробластов, а его стойкость препятствует разрешению фиброза [42]. TNC также играет ключевую роль в развитии фиброза почек [43] и лёгких [44].

Повышенная экспрессия TNC выявлена при онкологических заболеваниях, в частности, рак молочных желёз и колоректальный рак. Однако требуются дальнейшие исследования для идентификации потенциальных мишеней, терапевтических агентов и биологических механизмов при данных типах рака [45].

TNC является ключевой молекулой в ремоделировании тканей. Экспрессия TNC связана с развитием суставного хряща, но заметно снижается при созревании хондроцитов и почти полностью исчезает во взрослом суставном хряще. Повышенная экспрессия TNC была обнаружена в пораженных хрящах и синовиальных участках при остеоартрите и ревматоидном артрите. TNC можно использовать в качестве нового биохимического маркера этих заболеваний суставов [46].

Заключение

В настоящее время имеются современные технологии для идентификации новых сердечно-сосудистых биологических маркеров, вследствие чего целесообразна разработка мультимаркерной модели. Относительно новый маркер воспаления TNC можно рассматривать в качестве инструмента стратификации риска и оценки прогноза при ССЗ. Комбинация TNC с другими биологическими маркерами, в частности, BNP, может повысить силу прогноза. Тем не менее вопросы, связанные с серийным тестированием для оценки прогноза и контроля эффективности проводимого лечения, в т.ч. и в условиях мультимаркерной панели, нуждаются в дальнейшем изучении. Ожидается, что дальнейшие научно-клинические исследования продемонстрируют возможности использования TNC в качестве дополнительного лабораторного инструмента для диагностики, стратификации риска и прогнозирования сердечно-сосудистых катастроф у пациентов кардиологического профиля. Еще предстоит более детально оценить влияние терапии, направленной на TNC, на снижение заболеваемости и смертности у пациентов с ССЗ, конечно же учитывая разумные экономические затраты и побочные эффекты препаратов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.