Клинические особенности различных фенотипических форм аритмогенной кардиомиопатии в педиатрической популяции: систематический обзор и метаанализ

Аритмогенная кардиомиопатия (АКМП) — наследственное заболевание, для которого характерно наличие желудочковых нарушений ритма с вовлечением и ухудшением функции желудочков в результате прогрессирующего фиброзно-жирового замещения нормальной сердечной ткани [1][2]. В 1977г Fontaine G был предложен термин аритмогенная дисплазия правого желудочка (ПЖ), т.к. изначально считалось, что данное заболевание поражает лишь миокард ПЖ [3]. Однако уже в XXIв появились сведения о вовлечении в патологический процесс как левого желудочка (ЛЖ), так и ПЖ. И, если изначально такие формы рассматривались как атипичные варианты аритмогенной дисплазии ПЖ, то накопленные данные за последние десятилетия подтвердили существование трех вариантов данной нозологии: правожелудочковой, левожелудочковой, бивентрикулярной (БВ) [4-7]. И в 2019г рабочая группа Общества сердечного ритма приняла общий термин для этого заболевания вне зависимости от фенотипического варианта — АКМП [6].

В настоящее время по данным литературы распространенность ПЖ формы АКМП у взрослого населения варьирует от 1 на 2 тыс. до 5 тыс. человек [8]. Частота встречаемости этого заболевания в педиатрической популяции на сегодняшний день остается неизвестной. Вероятно, это обусловлено тем, что, как правило, для АКМП характерно постепенное развитие и манифестация заболевания в возрасте между 20 и 40 годами [9].

В течение данной патологии выделяют несколько фаз, и клиническая картина заболевания весьма многообразна — от бессимптомного течения до внезапной сердечной смерти (ВСС) [10]. Наибольшую настороженность представляет собой так называемая начальная фаза АКМП, которую также называют "скрытой". Она характеризуется отсутствием электрокардиографических и морфофункциональных признаков, но при этом крайне высоким риском ВСС [11][12]. Известно, что у детей нередко именно внезапная остановка сердца и ВСС являются первыми признаками заболевания. Так, работа Corrado D, et al. показала, что в структуре ВСС среди подростков в регионе Венето в Италии 20% приходится на не диагностированную ранее АКМП [13].

На данный момент принят многопараметрический подход в диагностике этой нозологии, основанный на результатах лабораторно-инструментальных методов обследования, таких как электрокардиография, эхокардиография, магнитно-резонансная томография, холтеровское мониторирование, гистологическое и генетическое обследование, а также сведений о семейном анамнезе, согласно критериям Task Force 2010г [10]. Кроме того, в 2020г были разработаны Падуанские критерии с целью улучшения выявления "неклассических" форм АКМП.

Тем не менее, несмотря на такой многогранный подход к диагностике АКМП, выявление данной нозологии сложная задача, особенно в педиатрической популяции [14-16]. Это обусловлено особенностями физиологического развития детей и существующими различиями в клинической картине заболевания. Кроме того, ни в критериях Task Force 2010г, ни в Падуанских не были учтены возможности диагностического поиска у пациентов детского возраста.

Однако следует обратить внимание на важную, а порой и ключевую роль семейного анамнеза в выявлении АКМП у детей [17]. Так, наличие семейных случаев АКМП и/или ВСС является безусловным поводом для углубленного медицинского обследования и динамического наблюдения. Также нарастание клинической симптоматики в виде появления/ учащения жалоб на сердцебиение, синкопальные состояния, признаки сердечной недостаточности (СН) и др. свидетельствуют о прогрессировании заболевания и повышении риска ВСС [12][18][19]. Следует отметить и высокую озабоченность стратификацией риска ВСС, а также показаниями к имплантации имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) с целью ее первичной профилактики у детей.

Таким образом, все вышеперечисленное делает актуальным изучение клинических особенностей течения АКМП, а также данных об исходах и прогнозе этой патологии у детей и послужило поводом проведения данного систематического обзора с метаанализом.

В связи с этим целью данного анализа было изучение особенностей клинического течения, исходов и прогноза при различных формах АКМП у пациентов детского возраста.

Материал и методы

Поиск публикаций и отбор исследований. Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) в базе данных PubMed (144 статей) и включал поиск исследований с использованием поисковых запросов, ключевых слов (в т.ч. MeSH) и логических операторов. Согласно поставленной цели поиска, тезисы докладов, протоколы заседаний, книги, клинические случаи и серии случаев не использовались. Английский язык был установлен в качестве языкового ограничения. Три автора независимо друг от друга изучили заголовки и аннотации публикаций на соответствие критериям включения, возникшие разногласия решали путем переговоров или с привлечением четвертого автора. Исследования сначала проверялись путем чтения заголовков или аннотаций, чтобы исключить обзоры, отчеты о случаях или нерелевантные статьи, а затем исследования отбирались путем чтения полного текста. Исследования считались приемлемыми, если они представляли собой: 1) выборки пациентов детского возраста с подтвержденной АКМП, где были представлены их клинические характеристики, данные о прогнозе и исходах заболевания; и 2) исследования, сравнивающие клинические признаки у пациентов детского возраста с различными формами АКМП.

Ключевые слова в базе данных PubMed: "arrhythmogenic cardiomyopathy" and "Padua criteria" and "children" or "Phenotype" and "arrhythmogenic cardiomyopathy" and "children" or "right ventricular arrhythmogenic dysplasia and pediatric population".

Последний поиск осуществлялся 08 марта 2022г.

Критерии включения/исключения. В систематический обзор включены только те исследования, в которых были адекватно представлены исходные данные — полноценное описание клинической картины для различных фенотипических форм АКМП у пациентов детского возраста. Обязательным условием включения публикаций в метаанализ было наличие данных о клинических особенностях, исходах, прогнозе заболевания. Возраст до 18 лет (включительно) был отнесен к ограничениям данного обзора. Также были исключены исследования на животных, обзоры, клинические случаи и серии случаев. Следует подчеркнуть, что количество включенных в исследования пациентов не являлось для нас определяющим фактором отбора.

Извлечение и синтез данных исследований. При первичном отборе с использованием вышеописанных поисковых запросов было получено 144 публикаций (PubMed).

Для каждого исследования регистрировались следующие данные: первый автор, год публикации, исследуемая популяция, количество случаев, возраст дебюта АКМП, пол, симптомы заболевания, данные об исходах и лечении, а также фенотипические признаки на основе критериев международной рабочей группы Task Force 2010 и Падуанских критериев: семейный анамнез АКМП, ВСС. Любые разногласия разрешались путем обсуждения или с участием четвертого исследователя.

Статистический анализ. Метаанализ данных проводился с использованием свободного программного обеспечения Open Meta-Analyst. При обобщении данных отдельных исследований, учитывая значительную статистическую гетерогенность большинства показателей, использовалась модель случайных эффектов. Процентные доли с 95% доверительными интервалами (ДИ) рассчитывались с помощью метода DerSimonian-Laird [20]. Результаты метаанализа представлялись в виде блобограммы (forest plot).

Сравнение данных ПЖ формы АКМП с ЛЖ и БВ формами выполнялось путем расчета обобщенной частоты патологических состояний с предварительным сложением числа случаев и числа исследуемых в отдельных публикациях. Далее проводилась оценка статистической значимости различий показателей с помощью критерия хи-квадрат Пирсона, рассчитывалось отношение шансов с 95% ДИ. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Как показано на рисунке 1, первоначально мы получили 144 исследования. Далее с помощью электронного и ручного поиска после удаления дубликатов, обзорных статей, клинических случаев или исследований, не подходящих для нашего анализа, было оставлено 39 статей. Были просмотрены полные тексты 39 оставшихся исследований, и 32 из них были исключены, поскольку они были: а) исследованиями, в которых были включены пациенты старше 18 лет (n=19); б) исследования, в которых не были представлены клинические особенности течения АКМП (n=11); и в) исследования, в которых были дублированные данные (n=2), при этом оба исследования были исключены из-за включения пациентов старше 18 лет. В итоге в систематический обзор и метаанализ было включено 7 исследований из 144 [9][21-26] (табл. 1). В 5 из них представлены клинические особенности различных фенотипических вариантов АКМП: в 4 — течение ПЖ формы и в 1 [24] — всех трех вариантов заболевания. В 2 исследованиях [21][26] дана общая характеристика течения различных форм АКМП. Эти 2 работы [21][26] также были включены в анализ после обсуждения авторами.

В связи с тем, что информация о частоте симптомов и исходов при "неклассических" формах АКМП была представлена в единичных исследованиях, метаанализ в этом случае не проводился. Он выполнялся только для случаев ПЖ формы заболевания, а также для общей частоты симптомов и исходов.

Клиническая характеристика АКМП. Всего в анализ включено 282 ребенка среднего возраста 13,5±3,3 лет. Соотношение мальчиков/девочек по исследованиям составило 176/106 (62,4/37,6)%. Среди больных, вошедших в исследование, у 233 (82,6%) описана праводоминантная форма АКМП, у 21 (7,45%) — леводоминантная и у 28 (9,93%) — БВ. Во всех включенных статьях представлены клинические и/или электрокардиографические особенности течения АКМП у пациентов детского возраста.

Различные симптомы заболевания были описаны во всех включенных исследованиях и встречались практически у половины детей (96, 43,8%). К наиболее частым проявлениям заболевания относились сердцебиение и признаки СН, реже встречались синкопальные состояния и случаи ВСС. Так, о признаках СН сообщается во всех включенных исследованиях, однако количественная характеристика представлена лишь в 2 работах и наблюдалась у 29 (25,4%) человек. Сердцебиение, синкопе представлены в 4 исследованиях и встречались у 36 (27,5%) и 24 (18,3%) пациентов, соответственно. В 5 работах описаны случаи ВСС, которые были зарегистрированы у 18 (9,09%) пациентов.

В результате метаанализа общей частоты изучаемых клинических состояний при любых формах АКМП были получены данные, представленные в таблице 2.

По данным проведенного метаанализа частоты различных патологических состояний при АКМП любой формы почти в половине случаев отмечались различные симптомы (49,2%), частота внезапной остановки сердца и ВСС была несколько ниже, чем при простом объединении данных исследований, и составляла 5,1 и 7,1%, соответственно.

Описание клинической характеристики пациентов с учетом фенотипических вариантов АКМП представлено в таблице 3.

При оценке частоты симптомов у пациентов с ПЖ формой АКМП были получены следующие данные (рис. 2).

В соответствии с представленной блобограммой, симптомы отмечались у 65 из 166 исследуемых с ПЖ формой АКМП, описанных в 4 публикациях. Частота случаев выявления симптомов по данным метаанализа составила 47,7% (95% ДИ: 7,8-87,6%). Значительный размах границ 95% ДИ обусловлен высокой статистической гетерогенностью показателя (I2=98,0%, p<0,001): частота симптомов в проанализированных исследованиях составляла от 26,4% (Bauce, 2011) до 97,2% (Daliento, 1995).

Результаты метаанализа доли случаев внезапной остановки сердца представлены на следующей блобограмме (рис. 3).

Согласно данным, представленным в 5 публикациях, внезапная остановка сердца отмечалась у 14 из 184 исследуемых. Частота случаев внезапной остановки сердца по данным метаанализа составляла 5,8% (95% ДИ: 0,9-10,7%). Статистическая гетерогенность показателя была существенно ниже, чем для частоты симптомов (I²=52,8%, p=0,075), данные варьировали от 1,9% (Bauce, 2011) до 18,8% (DeWitt, 2016).

Аналогичным образом был проведен метаанализ данных о частоте ВСС. Результаты представлены на рисунке 4.

Данное осложнение встречалось у 17 из 161 проанализированного пациента, частота ВСС была изучена в 4 публикациях. Метаанализ показал, что сводная частота ВСС составляла 8,7% (95% ДИ: 3,4-14,0%) при незначительной статистической гетерогенности данных (I²=31,2%, p=0,225). Показатель варьировал в диапазоне от 2,9% (DeWitt, 2016) до 14,7% (Riele, 2015).

Таким образом, следует отметить в достаточной мере определенные данные о частоте внезапной остановки сердца и ВСС, характеризующиеся умеренной и незначительной гетерогенностью, соответственно. При этом данные о частоте различных клинических симптомов, представленные в проанализированных работах, варьировали в широком диапазоне (табл. 2).

Используя данные работы DeWitt (2016), где клиническая картина заболевания была проанализирована в разрезе морфологических форм АКМП, было проведено сравнение общей частоты внезапной остановки сердца при ПЖ форме АКМП с показателем при ЛЖ или БВ формах АКМП (табл. 4).

Согласно полученным данным, частота внезапной остановки сердца при ПЖ форме АКМП составляла по данным 5 исследований 7,6%, при ЛЖ и БВ формах АКМП по данным исследования DeWitt (2016) — 14,3 и 11,1%, соответственно. Статистически значимые различия показателей отсутствовали как при сравнении ПЖ и ЛЖ форм (p=0,441), так и при сравнении ПЖ и БВ форм АКМП (p=0,525).

Средний возраст постановки диагноза был представлен в трех исследованиях и составил в среднем 14,14±2,83 лет.

Семейный анамнез АКМП. О случаях АКМП в семье сообщено во всех включенных в анализ работах. Однако количественная характеристика представлена лишь в 4 исследованиях, по данным которых семейный анамнез отягощен у 149 (88,2%) пациентов. Стоит отметить, что описание наследственной отягощенности по заболеванию с учетом формы АКМП представлено лишь в 2 работах, проведенных на пациентах с поражением ПЖ, и встречалась у 54 (71,1%) больных.

Лечение ИКД и прогноз АКМП. Мы провели описательный характер выбранных признаков. Трансплантация сердца по данным систематического обзора была проведена и/или показана 22 (11,6%) пациентам, что отражено в 5 исследованиях. При этом в 3 исследованиях возможен подсчет с учетом формы АКМП. Так, у подавляющего большинства пациентов (89%), направленных на трансплантацию, была диагностирована БВ, у трети пациентов (29%) — ЛЖ и крайне редко в 0,9% случаев — ПЖ формы АКМП.

Имплантация ИКД была проведена у 79 (39,7%) пациентов по данным 4 исследований. Лишь в 2 работах подробно изложены показания к ИКД у детей. Так, в половине случаев имплантация ИКД была проведена с целью первичной и у трети пациентов с целью вторичной профилактики ВСС, 39 (45,9%) и 30 (35,3%) детей, соответственно. Оценка данного вида лечения с учетом фенотипического варианта АКМП представлена в 2 работах, включавших только пациентов с ПЖ поражением, и была описана практически у половины пациентов 57 (48,7%).

Обсуждение

АКМП весьма редко встречается в педиатрической популяции. В первую очередь это связано с трудностями диагностики этого опасного заболевания. К сожалению, не редко ВСС является первым симптомом при данной патологии и встречается значительно чаще, чем у взрослых [27][28].

В данный систематический обзор было включено 7 исследований. В 5 из них описаны клинические особенности различных фенотипических вариантов АКМП. Следует отметить, что лишь в 1 исследовании представлены клинические особенности леводоминантой и БВ форм [24], в 4 — ПЖ. Авторами коллегиально было принято решение о включении 2 работ [21][26], в которых показана общая характеристика течения различных вариантов АКМП. Данное решение обусловлено недостаточностью литературных данных о клиническом течении, прогнозе и исходах этого заболевания в педиатрической популяции.

Результаты работы Bauce B, et al. от 2011г [22] были отнесены к ПЖ форме. Несмотря на наличие информации о вовлечении, в т.ч. и ЛЖ в патологический процесс по данным магнитно-резонансной томографии (накопление гадолиния) у 10 пациентов, предоставленных данных недостаточно для диагностических критериев "неклассических" форм АКМП.

Таким образом, у большинства пациентов описано поражение ПЖ, что, вероятно, связано с отсутствием до недавнего времени разработанных критериев для диагностики "неклассических" форм патологии. Так, увидевшие свет в 2020г Падуанские критерии, разработанные для диагностики АКМП с учетом различных вариантов, к сожалению, в настоящее время еще не апробированы на достаточном количестве пациентов, в т.ч. и в педиатрической популяции.

По данным нашего систематического обзора с метаанализом средний возраст детей, включенных в исследование, составил 13,5±3,3 лет. Следует отметить, что материалы работ DeWitt ES, et al. и Surget E, et al. продемонстрировали более ранний дебют и быстрое прогрессирование заболевания при леводоминантной и БВ формах, что характеризуется более ранним появлением симптоматики и нарастанием признаков СН. Так, работа Chungsomprasong P, et al. демонстрирует вовлечение в патогенез АКМП у детей и подростков ЛЖ как предиктора неблагоприятного исхода, включая необходимость трансплантации сердца в более раннем возрасте [29].

Количество мальчиков по результатам нашего систематического обзора было в 1,66 раз больше, чем девочек (1,7:1), что соответствует литературным данным [18]. Следует подчеркнуть, что мужской пол у пациентов с АКМП ассоциирован с более высоким риском ВСС и худшим прогнозом [18][30]. Однако в нашем систематическом обзоре мы не смогли оценить эту связь, т.к. данные исследования не были предоставлены в полном объеме.

Наследственность по АКМП отягощена практически в 90% случаев, что свидетельствует о необходимости тщательного сбора семейного анамнеза и обследования ближайших родственников.

Наиболее частым симптомом заболевания у детей по нашим данным были сердцебиение, признаки СН и синкопальные состояния. Частота случаев ВСС практически не отличалась во включенных в анализ исследованиях и составила в среднем 6%. Согласно полученным нами результатам, отсутствовали статистически значимые различия в частоте встречаемости внезапной остановки сердца у пациентов с праводоминантной формой по сравнению леводоминантной и БВ. Тем не менее в недавней работе Roudijk RW, et al. была показана связь аритмических событий с наличием БВ дисфункции при АКМП [19]. Также исследование Aquaro GD, et al. продемонстрировало, что оценка 5-летнего риска ВСС АКМП была значительно выше у пациентов с поражением ЛЖ. Таким образом, поражение ЛЖ можно рассматривать как маркер худшего прогноза [31]. Однако важно помнить, что риск ВСС при АКМП всегда присутствует с течением времени независимо от фенотипа [16].

Помимо клинической симптоматики мы оценивали исход заболевания. Трансплантация сердца была проведена практически у четверти пациентов. При этом значительно превалировало количество детей с БВ формой АКМП, что объясняется вовлечением в патологический процесс обоих желудочков и быстрым нарастанием признаков СН.

Данный систематический обзор не подразумевал изучение особенностей терапии у детей с различными вариантами АКМП, поскольку она в основном включает препараты для коррекции симптомов СН и антиаритмическую терапию. Тем не менее мы оценивали частоту имплантации ИКД в качестве первичной и вторичной профилактики ВСС. Так, имплантация ИКД была проведена с целью первичной профилактики ВСС фактически в половине случаев при данном виде лечения и чуть более трети с целью вторичной. Это свидетельствует о высоком риске ВСС при АКМП.

Таким образом, по данным проведенного нами систематического обзора с метаанализом, несмотря на высокую гетерогенность симптомов в представленных работах, у каждого второго пациента наблюдались какие-либо клинические проявления заболевания. Нами не была выявлена какая-либо специфичность клинических признаков с учетом фенотипического варианта АКМП. Стоит отметить, что более ранний дебют и прогностически неблагоприятное течение характерно для "неклассических" форм заболевания. АКМП характеризуется высоким риском ВСС, что требует проведения соответствующего лечения.

Ограничения исследования. Данный систематический обзор имеет ряд ограничений. АКМП относительно редкое заболевание, и мы встретились с большими сложностями по сбору данных исследований по клиническим особенностям, исходам и прогнозу у детей. В отобранных нами статьях для анализа были существенные различия как в дизайне работ, так и описании результатов исследований. К сожалению, перечисленные различия не позволили установить более точные соотношения клинических особенностей при различных фенотипических вариантах АКМП в педиатрической популяции.

Безусловно, необходимо проведение крупных исследований с четким дизайном, разделением на фенотипические варианты заболевания, где изучаются клинические особенности, прогноз и исход различных форм АКМП у детей.

Заключение

Таким образом, в нашем систематическом обзоре с метаанализом были представлены клинические особенности течения различных форм АКМП, а также данные об исходах и прогнозе этого заболевания в педиатрической популяции. Учитывая, что это прогрессирующее заболевание с высоким риском ВСС, крайне важно своевременно установить диагноз. Несомненно, требуется проведение дальнейших исследований с целью изучения как клинических, так и электрокардиографических особенностей АКМП и разработке диагностических критериев в педиатрической популяции. Авторами в дальнейшем планируется проведение систематического обзора с метаанализом по электрокардиографическим особенностям различных фенотипических вариантов АКМП в педиатрической популяции.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022).