Плейотропные эффекты полиморфного аллельного варианта rs2230806 гена ABCA1 при сердечно – сосудистых заболеваниях (обзор литературы)

Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) вносит значимый вклад в структуру общей смертности в Российской Федерации и достигает 21,4%. Традиционные факторы риска (ФР) окружающей среды в развитии ОНМК неплохо изучены¹. В настоящее время с использованием методов современной статистики и математического моделирования на основе средовых ФР развития инсульта созданы рискометры, определяющие персональный риск формирования инсульта [1]. Существуют рекомендации Всемирной организации по борьбе с инсультом по применению рискометра инсульта в клинической практике [2]. Однако считать персональной оценку риска развития инсульта, полученную только на основе традиционных ФР окружающей среды, не вполне правильно. Несомненно, что наследственно обусловленные ФР откорректируют чувствительность и специфичность персонализированных рискометров инсульта.

Ассоциации однонуклеотидного варианта rs2230806 гена ABCA1 с развитием ОНМК при сердечно-сосудистой патологии

Однонуклеотидный вариант rs2230806 (C>T или G>А по обратной цепи) локализован на длинном плече 9 хромосомы в позиции 104858586 (GRCh38. p12), в локусе гена ABCA1. Ген ABCА1 занимает 149 т.п.н., включает 50 экзонов размером от 33 до 249 пар оснований, 62 повторяющихся последовательности Alu в 49 интронах. В промоторной области ABCA1 верифицировано 7 предполагаемых сайтов связывания SP1 (189906), 4 стериновых регуляторных элемента (SRE), сходных с SRE промоторной областью рецептора липопротеидов низкой плотности (ЛНП) (LDLR; 606945), островок CpG, возможный слабый TATA-бокс и сайты связывания для нескольких других факторов транскрипции. Данный ген кодирует белок, обеспечивающий перенос липидов через клеточные мембраны (АТФ-связывающий кассетный транспортер 1). Он входит в группу транспортных АТФаз. Количество аминокислот в составе данного гена — 2261. АВСА1 — белок, имитирующий "холестериновую помпу", которая обеспечивает выведение липидов из клетки и перенос холестерина (ХС) и фосфолипидов от клеточной мембраны к аполипопротеинам для последующего образования незрелых липопротеидов высокой плотности (ЛВП). Одним из наиболее изученных является аллельный вариант rs2230806 (R219K); но следует отметить, что сведения о фенотипах атеросклеротического процесса на основе данного генетического полиморфизма по-прежнему следует изучать, т.к. полученные факты противоречивы.

В доступной нам литературе найден единственный российский литературный источник, указывающий на выявление ассоциации семейной гиперхолестеринемии с аллельным вариантом rs2230806 гена ABCA1 [3].

Ассоциация полиморфизма rs2230806, согласно данным метаанализов, выявлена с высоким уровнем ХС ЛВП и более низким уровнем триглицеридов и ХС ЛНП в общей популяции. Это позволило предположить, что возможно снижение риска ишемической болезни сердца (ИБС) у носителей аллельного варианта А. Носительство полиморфных вариантов в этом гене влияет на уровни ЛВП и аполипопротеина A-1 и, таким образом, влияет на риск развития атеросклероза [4].

В 2011г в современной литературе был представлен метаанализ, подтвердивший генетическую связь между rs2230806 гена ABCA1 и высокой вероятностью развития ИБС. В данный метаанализ вошли 22 исследования с 6597 пациентами с ИБС и 15369 лиц контрольной группы. В результате генетического исследования образцов ДНК этих пациентов было выявлено, что аллель A rs2230806 гена ABCA1 является генетическим ФР более высокого уровня ЛВП у азиатов и, соответственно, снижает риск (отношение шансов (ОШ) 0,76, доверительный интервал (ДИ): 0,68-0,85, p=3,78e-07) ИБС у лиц азиатской расы. Кроме того, в данном исследовании оценивалось влияние носительства этого гена на эффект холестеринснижающих препаратов. В исследование вошли 5 тыс. пациентов со средним уровнем ХС ЛНП. На этапе скрининга они случайным образом были распределены на 2 группы: половина пациентов получала плацебо, вторая половина пациентов — холестеринснижающую терапию ежедневно в среднем в течение 4,5 лет. Первичной конечной точкой было опасное коронарное событие, которое включало нефатальный инфаркт миокарда и смерть от ИБС. Частоты первичной конечной точки составляли 10,4% в группе плацебо и 5,7% в группе, где проводилась холестеринснижающая терапия, с абсолютным и относительным снижением на 4,7% и 45%, соответственно, причем носительство аллеля A rs2230806 гена ABCA1 ассоциировалось с более значимым влиянием на холестеринснижающую терапию [5].

Молекулярно-генетическое исследование на европеоидах подтвердило ассоциацию аллеля А гена ABCA1 у лиц с ишемическим инсультом (ИИ). В данное исследование вошли 400 пациентов с ИИ и 487 пациентов контрольной группы. Данное исследование подтвердило роль гена ABCA1 как генетического предиктора риска развития ИИ. В ходе данного исследования было также определено, что носительство аллеля А гена ABCA1 может влиять на липидный профиль сыворотки крови [6].

Молекулярно-генетическое исследование rs2230806 гена ABCA1 было также проведено у 5414 пациентов с ИБС, которые являлись участниками еще одного проспективного исследования, в котором пациенты на протяжении 3,2 лет получали 40 мг правастатина или плацебо. При завершении исследования был рассчитан коэффициент риска для нового сердечно-сосудистого события у данной группы пациентов (инфаркт миокарда, инсульт, смерть в результате ИБС). В результате данного анализа оказалось, что носители редкого варианта rs2230806 на фоне лечения правастатином имеют гораздо меньшее снижение риска развития острых сердечно-сосудистых событий, чем те пациенты, у которых данный вариант отсутствует [7].

Полиморфный вариант rs2230806 гена ABCA1 изучался и в качестве генетического предиктора болезней периферических сосудов. Обследовали 113 пациентов без сахарного диабета (СД) с поражением периферических артерий, возраст пациентов составил 45 лет. Из 113 включенных в исследование пациентов — 64 пациента с окклюзией периферических артерий, 49 пациентов — с облитерирующим тромбангиитом. В исследование был включен 241 пациент контрольной группы без заболеваний периферических артерий. Не было выявлено статистически значимых различий между полиморфным вариантом rs2230806 гена ABCA1 и заболеваниями периферических артерий [8].

В доступной нам литературе представлен ряд научных работ, подтвердивших ассоциацию этого полиморфизма с нарушениями липидного обмена [9-13].

Интересны исследования, подтвердившие ассоциацию однонуклеотидной последовательности (ОНП) rs2230806 гена ABCA1 с болезнью Альцгеймера и СД 2 типа [14].

Учитывая то, что данный ген кодирует белок, осуществляющий транспорт липидов через клеточные мембраны, полиморфный вариант rs2230806 гена ABCA1 был оценен как потенциальный маркер заболеваний, базовых в отношении развития атеросклероза.

Пионером подобных исследований по верификации ассоциации rs2230806 гена ABCA1 с ИИ и ИБС было исследование болгарских ученых в 2006г. Была доказана статистически значимая ассоциация этого ОНП и с ИБС, и с ИИ [15].

Исследование по выявлению ассоциации rs2230806 гена ABCA1 с развитием ИБС было проведено в Саудовской Аравии. В данное исследование было включено 520 пациентов (315 пациентов с ИБС и 205 человек контрольной группы без ИБС). Было проведено генотипирование 5 ОНП, в этот список входил и rs2230806 в гене ABCA1. Полиморфизмы rs2383206 и rs10757278 доказали значимую связь с 2и 3-сосудистым поражением коронарных артерий (p=0,003 и 0,006, соответственно). Ассоциации rs2230806 с ИБС и поражением коронарных артерий доказано не было [16][17].

Подобный материал исследования был представлен и китайскими учеными (проводилось выявление ассоциации полиморфизма rs2230806 гена ABCA1 с развитием ИБС). В данное исследование были включены 442 пациента с ИБС и 217 пациентов контрольной группы без ИБС. Для оценки тяжести ИБС использовали шкалу Gensini, учитывали количество стенозированных коронарных сосудов и степень коронарного стеноза. Аллель А и гомозиготный генотип АА полиморфизма rs22308066 доказаны как генетические предикторы риска развития ИБС. У пациентов с данным генотипом показатели триглицеридов, ХС ЛНП и мочевой кислоты были выше, чем у лиц с гетерозиготным генотипом GA. Связи с тяжестью ИБС согласно шкале Gensini выявлено не было [18].

ABCA1 — основной ген обратного пути транспорта ХС, АТФ-связывающий кассетный переносчик, играющий значимую роль в патогенезе ИБС. Полиморфизм rs2230806В гена ABCA1 — это самый изученный полиморфизм этого гена, но его функциональная роль до сих пор противоречива, в частности, в отношении ИБС. В литературе опубликован метаанализ, основанный на материалах баз данных PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library, Google Scholar, China National Knowledge Infrastructure и Wan Fang до 28 июня 2019г. В данный метаанализ были включены 43 исследования, суммарно 34348 человек (14085 пациентов с ИБС и 20263 пациента контрольной группы без ИБС). Согласно данному метаанализу, было выявлено, что носительство аллеля А rs223086 в общей популяции значительно снижает риск ИБС (ОШ 0,745, 95% ДИ: 0,687-0,809, р<0,001). Однако при распределении по этническому принципу значимость различий была доказана для азиатских популяций (ОШ 0,686, 95% ДИ: 0,633-0,744, р<0,001), стала пограничной для пациентов европеоидной расы (ОШ 0,887, 95% ДИ: 0,786-1,001, р=0,051), в других популяциях и этносах статистически значимых различий выявлено не было (ОШ 0,851, 95% ДИ: 0,558-1,297, P=0,452) [19].

Остается неоднозначной и противоречивой функциональная роль полиморфизма rs2230806 гена ABCA1 и в отношении ассоциации полиморфизма этого гена с нарушениями липидного обмена. В мировой литературе представлен метаанализ 62 исследований, включающий 48452 пациента с нарушениями липидного обмена. В результате проведенного молекулярно-генетического анализа было установлено, что носители аллеля А полиморфизма rs2230806 имели статистически значимые более высокие уровни ХС ЛВП (р<0,001) и более низкие уровни ХС ЛНП (р=0,03) и триглицеридов (р<0,01), чем носители генотипа GG [19].

В литературе также представлены противоречивые данные о связи полиморфизма гена ABCA1 с развитием ИИ. Поэтому исследователями был реализован метаанализ статей, опубликованных до марта 2017г — 79 исследований. Результаты метаанализа показали, что в доминантной модели rs2230806 гена ABCA1 (ОШ 1,31) был статистически значимо ассоциирован с ИИ. Этот метаанализ доказал значимую связь гомозиготного генотипа GG rs2230806 гена ABCA1 с повышенным риском ИИ [20].

Плейотропия — это важная функция генов. Подобным свойством обладает и ген ABCA1, который является мембранным белком, участвующим в обмене ХС и в секреции инсулина клетками островков Лангерганса. В современной литературе представлен метаанализ по выявлению ассоциации этого ОНП с СД 2 типа с использованием пяти генетических моделей: аллельная, рецессивная, доминантная и гетерозиготная — 2755 пациентов с СД 2 типа (основная группа) и 16635 пациентов без СД (контрольная группа). Исследования проводились на азиатской популяции. Во всех генетических моделях rs2230806 гена ABCA1 имел статистически значимую связь с СД 2 типа: аллельная (ОШ 0,78, 95% ДИ: 0,61-0,98), рецессивная (ОШ 0,73, 95% ДИ: 0,55-0,97), доминантная (ОШ 0,62, 95% ДИ: 0,41-0,96) и гетерозиготная (ОШ 0,78, 95% ДИ: 0,61-0,99). Таким образом, люди среднего и пожилого возраста азиатского происхождения с минорным аллелем А rs2230806 гена ABCA1 имеют более низкий риск развития СД 2 типа. Кроме вышеперечисленных заболеваний, ген ABCA1 проверяли на ассоциацию со 101 заболеванием. Больше всего исследований по выявлению ассоциаций с ИБС, СД 2 типа, болезнью Альцгеймера, инфарктом миокарда, дислипидемией, ожирением, а теросклерозом, метаболическим синдромом, открытоугольной глаукомой, инсультом и т.д.².

Заключение

ОНМК представляет собой одно из наиболее серьезных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, т.к. является основной неврологической причиной инвалидизации и смертности взрослого населения, а  также приводит к снижению когнитивных функций и деменции. Мультифакторный характер заболевания побуждает исследователей к поиску новых генетических вариаций, ответственных за увеличение риска ОНМК у пациентов с той или иной кардиологической патологией. Расширение спектра генетических маркеров ОНМК может способствовать улучшению стратификации риска заболевания и целенаправленной и своевременной профилактике у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В последние годы в целом ряде научных исследований определили гены, в той или иной степени детерминирующие развитие ОНМК. В нашей статье представлен обзор литературы, показывающий ассоциативные связи rs2230806 с ИИ и сердечно-сосудистыми заболеваниями. К сожалению, это работы преимущественно зарубежных авторов. Поэтому представленный обзор литературы, несомненно, будет стимулировать наших российских ученых к решению этой важной для общества проблемы.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.