Показатели клинического анализа крови, липидного спектра и их соотношений в прогнозировании обструктивного поражения коронарных артерий у больных с острым коронарным синдромом без подъема ST

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной заболеваемости и смертности населения в большинстве стран мира. Острый коронарный синдром (ОКС) относится к наиболее распространенным и опасным клиническим вариантам ИБС. Он может быть следствием как обострения хронической ИБС, так и первым признаком поражения коронарного русла [1]. ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST) в отличие от ОКС с подъемом ST, встречается значительно чаще (72% vs 28%), а его развитие ассоциируется с более широким спектром патофизиологических механизмов [1][2]. К последним помимо неполной окклюзии эпикардиальных коронарных артерий (КА) относится их спазм, спонтанная диссекция, миокардиальные мостики, синдром такоцубо, микрососудистый спазм [3][4]. Результаты инвазивной коронароангиографии (КАГ) указывают на то, что среди больных с ОКСбпST случаи интактных КА или их необструктивное поражение (НПКА) имеют место у 13-58% больных [5-7]. Эти данные послужили основанием для совершенствования технологий претестовой диагностики обструктивного поражения КА (ОПКА), внедрение которых в клиническую практику позволяет ограничить случаи необоснованного применения КАГ, сократить неоправданные риски инвазивной процедуры и нерациональные расходы здравоохранения [8]. Одним из решений этой задачи является оценка предиктивного потенциала доступных в повседневной клинической практике клинико-лабораторных данных. Ранее была показана прогностическая ценность отдельных показателей клинического анализа крови (КАК) для оценки кардиоваскулярного риска в различных популяциях, в т.ч. среди больных с ОКС [9][10]. Данный подход базировался на известных представлениях о роли форменных элементов крови в реализации типовых патологических процессов, участвующих в атеросклеротическом ремоделировании КА [11][12]. Установлена, в частности, взаимосвязь между содержанием в крови лейкоцитов (WBC), шириной распределения эритроцитов (RDW), средним объемом тромбоцитов (MPV) с неблагоприятными исходами ИБС [10][13]. Показана прогностическая эффективность соотношения уровня нейтрофилов (NEUT) и концентрации холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП) для стратификации риска смертности у больных ОКС на 6-мес. горизонте наблюдения [14]. При хронической ИБС отношение моноцитов (MON) к ХС ЛВП являлось независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая острый инфаркт миокарда (ИМ) и нестабильную стенокардию [15]. Иммуно-воспалительный индекс (systemic immuneinflammation index — SII), рассчитанный как произведение концентрации тромбоцитов (PLT) и соотношения NEUT к лимфоцитам (LYM), имел преимущество перед традиционными факторами риска для прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС после чрескожных коронарных вмешательств [12]. Вместе с тем, имеются лишь единичные работы, в которых анализируется прогностический потенциал клинико-лабораторных показателей для оценки вероятности ОПКА у больных с ОКСбпST до проведения инвазивной КАГ [16].

Цель исследования состояла в оценке предиктивного потенциала показателей КАК, липидного спектра и их соотношений для прогнозирования ОПКА у больных с ОКСбпST.

Материал и методы

Исследование проведено по результатам анализа показателей базы данных “Прогностическая оценка обструктивного поражения коронарных артерий у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST”¹, в которой представлены сведения о 600 пациентах (374 мужчины и 226 женщин) в возрасте от 30 до 80 лет с медианой 61 год и 95% доверительным интервалом (ДИ) [ 60; 62], поступивших в 2017-2021гг в отделение неотложной кардиологии КГБУЗ “Владивостокская клиническая больница № 1” с ОКСбпST без доказанного некроза миокарда по результатам исследования высокочувствительного сердечного тропонина I на анализаторе RADIOMETER AQT90 FLEX (Дания). Оценку риска летального исхода в стационаре выполняли с помощью шкалы GRACE [3]. Низкий риск имел место у 238 (40%) больных, средний — у 332 (55%) и высокий — у 30 (5%). Всем пациентам была выполнена инвазивная КАГ на ангиографической системе TOSHIBA iNFX-8000V (Япония). Среди обследованной когорты было выделено 2 группы лиц. В 1-ю из них вошли 360 (60%) больных, имеющих по результатам КАГ гемодинамически значимое сужение КА (≥50%), во 2-ю — 240 (40%) пациентов с НПКА (<50%). Клинико-функциональный статус больных до проведения КАГ оценивали по 33 показателям. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Школы медицины Дальневосточного федерального университета. От всех участников было получено письменное информированное согласие.

Забор венозной крови у пациентов осуществлялся при поступлении в стационар с последующим исследованием на биохимическом анализаторе Mindray BS-800M (Китай). Определяли уровни общего ХС, ХС ЛВП, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и триглицеридов (ТГ). КАК проводили на гематологическом анализаторе Sysmex XN550 (Япония). Определяли содержание гемоглобина (Hb), эритроцитов (RBC), WBC, NEUT, LYM, MON, PLT, скорость оседания RBC, гематокрит (HCT), тромбокрит, средний объем RBC (MCV), среднее содержание Hb в RBC (MCH), среднюю концентрацию Hb в эритроцитарной массе (MCHC), RDW, MPV, ширину распределения тромбоцитов (PDW). Рассчитывали соотношения NEUT/LYM, PLT/LYM, MON/ХС ЛВП, NEUT/ХС ЛВП, ХС ЛВП/ХС ЛНП, LYM/ХС ЛВП, ТГ/ХС ЛВП. Вычисляли SII по формуле PLT*(NEUT/LYM) [12].

Статистическая значимость признаков и проверка гипотез подтверждалась значением p-value <0,05. Качество моделей оценивали по 4 метрикам: площадь под ROC-кривой (AUC), точность (Ac), чувствительность (Se) и специфичность (Sp).

Результаты

Межгрупповой анализ 33 факторов, характеризующих клинико-функциональный статус больных, демонстрировал достоверность различий по 17 из них (табл. 1). При этом максимальный уровень статистической значимости фиксировался у показателей гендерной принадлежности (мужской пол), ХС ЛВП, а также соотношений NEUT/ХС ЛВП и ХС ЛВП/ХС ЛНП (p<0,0001). Высокой степенью достоверности отличались показатели WBC и NEUT (p=0,0002), ХС ЛНП (p=0,0003), соотношение MON/ ХС ЛВП (p=0,0002). Менее заметные, но статически значимые межгрупповые различия ассоциировались с процентным содержанием в крови LYM (p=0,01) и NEUT (p=0,03), отношением NEUT/LYM (p=0,02) и SII (p=0,02). По данным предварительного анализа возраст обследованных, Hb, RBC, PLT, скорость оседания эритроцитов, HCT, MCV, MCH, MCHC, RDW, MPV, PDW, тромбокрит, MON%, LYM, PLT/ LYM не имели линейных взаимосвязей с ОПКА.

На третьем этапе исследования на основе метода МЛР были разработаны прогностические модели для оценки вероятности ОПКА до выполнения инвазивной КАГ (табл. 3). При построении моделей применяли алгоритм отбора лучших подмножеств (Best Subset Selection), который позволил выделить комбинацию потенциальных предикторов ОПКА с наилучшим прогностическим потенциалом. Она включала 3 показателя в категориальной форме (возраст >55 лет для мужчин и >65 лет — для женщин, ХС ЛВП/ ХС ЛНП <0,3 усл. ед. и SII ≥1000 усл. ед.), которые использовались в качестве базовых предикторов во всех разработанных моделях. Пошаговое включение в их структуру других факторов приводило к увеличению или снижению только отдельных метрик качества. Их максимальный подъем фиксировался в модели (9) при комбинации 8 категориальных признаков, где помимо базовых предикторов использовались показатели LYM <19%, HCT >49%, MON/ ХС ЛВП >0,8 усл. ед., NEUT/ХС ЛВП >5,7 усл. ед. и NEUT/LYM >3 усл. ед. Эта модель имела наилучшее соотношение критериев качества: AUC — 0,80, Ac — 0,76, Se — 0,78 и Sp — 0,79. Прогностические алгоритмы, включающие комбинации других предикторов, обладали меньшей прогностической ценностью.

Относительный вклад различных предикторов в реализацию конечной точки исследования определяли путем последовательного исключения отдельных факторов из структуры лучшей модели и ее повторного построения на оставшихся. При этом выраженность снижения критерия AUC указывала на прогностическую ценность удаленного предиктора (рис. 1). Так, при исключении из структуры модели показателя ХС ЛВП/ХС ЛНП ее точность по метрике AUC снижалась на 38%. Удаление фактора возраста ограничивало точность модели на 31%, MON/ХС ЛВП — на 14%, NEUT/ХС ЛВП — на 11%, LYM — на 8%, а последовательное исключение признаков SII, NEUT/LYM и HCT сокращало уровень AUC на 7%, 6% и 2%, соответственно. Таким образом, наибольший вклад в прогностическую точность верификации ОПКА ассоциировался с показателем ХС ЛВП/ ХС ЛНП <0,3 усл. ед.

Обсуждение

Показатели КАК и липидного спектра относятся к наиболее доступным индикаторам функциональнометаболического статуса больных ИБС, которые могут быть получены в условиях типовой клинико-диагностической лаборатории. Оценка их предиктивной ценности все чаще используется для прогностических исследований в клинической медицине. В настоящей работе на основе комплексного анализа данных КАК, липидного спектра и их индексированных значений осуществлен отбор потенциальных предикторов для прогнозирования ОПКА у больных с ОКСбпST до проведения инвазивной КАГ. В результате анализа было установлено, что среди показателей КАК наибольшей предиктивной ценностью обладали 3 фактора в изолированной форме (MON, LYM, HCT) и соотношение NEUT/LYM. Комбинированные индексы с аналогичным предиктивным потенциалом были представлены соотношением липидных показателей (ХС ЛВП/ХС ЛНП) и их сочетанием с индикаторами КАК (NEUT/ХС ЛВП, MON/ХС ЛВП, LYM/ХС ЛВП) (табл. 2).

В последние годы опубликованы работы, в которых представлены данные о взаимосвязи функциональной активности PLT с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами у больных ОКС [21]. При этом тромбоцитарно-лимфоцитарные взаимодействия относят к патофизиологическим детерминантам тромбообразования, воспаления и атерогенеза [17]. Увеличение PLT/LYM >150 усл. ед. ассоциируется с неблагоприятным прогнозом у больных с патологией кровообращения [10]. Показано, в частности, прогностическое значение этого индекса при оценке риска смертности после перенесенного ИМ и у больных с окклюзирующими заболеваниями периферических артерий. В нашем исследовании показатели PLT и PLT/LYM на I этапе отбора предикторов были статистически незначимыми (табл. 1). Однако PLT проявил свою прогностическую ценность при комбинации c NEUT и LYM в индексе SII (табл. 3). Показатель SII >953 усл. ед. (ОШ =3,26, p<0,001) был определен как предиктор неблагоприятных событий, включая ИМ и смерть на 5-летнем горизонте наблюдения у больных ИБС после коронарного шунтирования на работающем сердце [18]. В другом схожем по дизайну исследовании SII >694 усл. ед. обладал предиктивной ценностью для оценки вероятности фатальных осложнений после чрескожных коронарных вмешательств [12]. В нашей работе предиктивный потенциал SII в отношении ОПКА реализовался при его уровне >1000 усл. ед. в модели (9).

Увеличение вязкости цельной крови способствует снижению эндотелиальной скорости сдвига и повышению жесткости артерий, что, в свою очередь, ускоряет процессы их атеросклеротического ремоделирования [22]. Одним из предикторов избыточной вязкости крови является показатель HCT. В работе [22] HCT >44,3% был предиктором эндотелиальной дисфункции и ОПКА в группах больных с микроваскулярной стенокардией и ИБС с атеросклеротическим поражением эпикардиальных артерий (p<0,001). В нашем исследовании показатель HCT >49% имел тесную взаимосвязь с ОПКА (ОШ =3,6, p=0,048) и вошел в структуру лучшей прогностической модели (9).

Результаты ряда исследований указывают на то, что комбинированные индексы, включающие показатели КАК и липидного спектра, более точно отражают интенсивность процессов атерогенеза, чем изолированные индикаторы [23]. К наиболее изученным прогностическим маркерам неблагоприятных исходов у больных с ОКС относят соотношения NEUT/ХС ЛВП, LYM/ХС ЛВП, MON/ХС ЛВП, ХС ЛВП/ХС ЛНП и ТГ/ХС ЛВП [14-16][23]. Так, в работе [14] было показано, что показатель NEUT/ХС ЛВП ≥10,4 усл. ед. обладал лучшим прогностическим потенциалом по сравнению с другими индексами в предсказании смерти на горизонте 1,4 лет у пациентов с ОКС на фоне окклюзии одной из эпикардиальных КА (AUC=0,83, p<0,001). В другом исследовании NEUT/ХС ЛВП ≥5,74 усл. ед. (ОШ =3,2; p<0,001) и MON/ХС ЛВП ≥0,67 усл. ед. (ОШ =2,2; p=0,001) являлись предикторами смерти пациентов старше 65 лет с ИМ на 2-летнем горизонте наблюдения [23]. В нашей работе индексированные соотношения, включающие комбинацию показателей КАК и липидного обмена, были статистически значимыми на всех этапах отбора предикторов, а индексы NEUT/ХС ЛВП >5,7 усл. ед., MON/ХС ЛВП >0,8 усл. ед. вошли в модель (9) с лучшими метриками качества. При этом показатель ХС ЛВП/ХС ЛНП <0,3 усл. ед. являлся базовым предиктором этой модели, что иллюстрировалось его максимальным вкладом (38%) в реализацию конечной точки. Этот факт подтверждает ведущую роль индикаторов атерогенной дислипидемии в прогнозировании ОПКА у больных с ОКСбпST.

Ограничения исследования связаны с необходимостью валидации моделей ОПКА на независимых выборках.

Заключение

В настоящее время не существует общепринятых моделей, предсказывающих ОПКА у больных с ОКСбпST. Используемые для данной категории больных шкалы стратифицируют риск смерти и ИМ на различных горизонтах наблюдения (GRACE, TIMI, PURSUIT, HEART и др.). В рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению хронического коронарного синдрома (2019) для определения претестовой вероятности ОПКА предлагается использовать шкалу Consortium CAD [24]. В нашем исследовании предпринята попытка прогнозирования выраженности атеросклеротического ремоделирования КА у больных с ОКСбпST до проведения инвазивной КАГ. Разработанный прогностический алгоритм ОПКА включал 8 предикторов: возраст больных, соотношения ХС ЛВП/ХС ЛНП, MON/ХС ЛВП, NEUT/ХС ЛВП и NEUT/LYM, а также иммуно-воспалительный индекс, содержание в крови лимфоцитов <19% и гематокрит >49%. Наибольший вклад в реализацию конечной точки исследования ассоциировался с 3 факторами: ХС ЛВП/ХС ЛНП, возраст больных и MON/ХС ЛВП. Влияние на риск ОПКА других факторов было менее заметным.

Отношения и деятельность. Работа выполнена при частичной поддержке грантов РФФИ в рамках научных проектов № 20-37-90081, № 19-29-01077.