Прогностическое значение субклинического атеросклероза у больных с риском сердечно-сосудистых осложнений по SCORE <5% по данным десятилетнего наблюдения

Одна из причин недостаточной эффективности мер по первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО) — сложность своевременной стратификации лиц с высоким индивидуальным сердечно-сосудистым риском (ССР). Имеющиеся у кардиологов шкалы далеки от совершенства. Их общим недостатком является экстраполяция результатов когортных наблюдений на прогнозирование индивидуального риска и ограниченное число учитываемых параметров. С одной стороны, это делает удобным их использование для скрининга, с другой, снижает вероятность совпадений прогнозируемых и реальных событий у конкретного лица. Особенно это актуально в отношении больных, относящихся к группе низкого/умеренного риска. Известно, что у больных низкого/умеренного риска по школе SCORE часто выявляются признаки субклинического атеросклероза [1-3]. По данным одного из российских исследований [4], 59% лиц с низким и умеренным риском, рассчитанным по шкале SCORE, после дополнительного обследования с учетом признаков субклинической патологии артериальной стенки по шкале актуальных на тот период Рекомендаций ЕОАГ/ЕОК (2007) должны были быть отнесены к группе высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Согласно рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (2017, 2020), наличие необструктивной (стеноз 20-49%) атеросклеротической бляшки (АСБ) любой локализации переводит пациента в группу высокого риска, а наличие гемодинамически значимой (стеноз >50%) — в категорию очень высокого риска. Исследования последних лет показали, что АСБ сонных артерий (СА) являются предиктором ишемической болезни сердца (ИБС) и основных сердечно-сосудистых событий [5][6]. Неоднородность данных о влиянии АСБ на оценку риска во многом обусловлена отсутствием общепринятого подхода к определению АСБ. В попытке стандартизировать характеристику бляшек СА и стратификацию ССР недавно было опубликовано консенсусное заявление Американского общества эхокардиографии [7], в котором говорится о необходимости исследований оценки прогностической значимости характеристик АСБ для прогнозирования будущих сердечно-сосудистых исходов. Исследования, четко показывающие подход к переквалификации риска у пациентов с высоким, умеренным и низким ССР, имеющих гемодинамически не значимые атеросклеротические изменения СА, в настоящее время недостаточны.

Целью нашего исследования стала оценка вклада субклинического атеросклероза в стратификацию больных с риском ССО по SCORE <5% по данным длительного наблюдения.

Материал и методы

В исследование было включено 379 больных с риском ССО по SCORE <5% (82 мужчины и 297 женщин), проходивших обследование в НИИ КК им. А.Л. Мясникова в 2009г в рамках “Программы разработки новых методов и технологий профилактики, диагностики и лечения ССЗ, связанных с атеросклерозом, в лечебных учреждениях Западного административного округа (ЗАО) г. Москвы”. В эту программу включались пациенты 12 поликлиник ЗАО г. Москвы, обратившиеся к участковому терапевту по любому поводу и подписавшие информированное согласие. Критериями исключения были сердечная, почечная, дыхательная и/или печеночная недостаточность, коллагенозы, онкологические, психические, острые инфекционные и воспалительные заболевания. Всем больным перед включением в программу проводили стратификацию риска по шкале SCORE согласно рекомендациям, действующим на момент включения пациентов в исследование. Больным проводилось стандартное клиническое обследование, включавшее осмотр, сбор анамнеза, измерение роста и веса больного с определением индекса массы тела, обхвата талии, офисного артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений, биохимический анализ крови с определением липидного профиля, тредмил-тест с целью исключения ИБС. Всем больным, включенным в исследование, проводилось дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий с определением количества АСБ в СА, суммарного стеноза СА, толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общей СА (ОСА). Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий осуществляли на ультразвуковой системе iU-22 (Philips, Нидерланды), оснащенной линейным датчиком 3-9 МГц. АСБ считали локальное образование, выступающее в просвет артерии, как минимум, на 0,5 мм от величины окружающей ТИМ, или на величину, равную 50% от величины окружающей ТИМ, или образование с увеличением ТИМ >1,5 мм согласно Манхеймовскому консенсусу (2011). Выра - женность стенозирования СА определяли по критериям ECST (исходный диаметр артерии в месте стеноза / диаметр просвета артерии в месте стеноза × 100%). Количество АСБ определяли как суммарное количество всех бляшек в 6 сегментах — на протяжении обеих ОСА, обеих бифуркаций ОСА и обеих внутренних СА (ВСА). Для оценки атеросклеротической нагруженности каротидного бассейна осуществляли расчет суммарного стеноза СА. Показатель суммарного стеноза рассчитывали как сумму стенозов в 6 сегментах СА, выраженную в %. Измерение ТИМ в автоматическом режиме проводили с помощью расширенного модуля количественной оценки 2D изображений QLab (Philips). Измерение ТИМ проводили с обеих сторон в продольном сечении в дистальной трети ОСА на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации. Измеряли ТИМ задней стенки ОСА как расстояние между границей раздела интима-просвет сосуда и границей медиа-адвентиция. ТИМ правой и ТИМ левой ОСА рассчитывали как максимальное значение из 6 средних значений, полученных при трех последовательных измерениях прямым доступом и трех последовательных измерениях латеральным доступом для правой и левой СА, соответственно. Среднюю ТИМ рассчитывали как половину суммы ТИМ правой и ТИМ левой ОСА.

В 2019-2020гг нами был проведен телефонный обзвон больных, с заполнением опросника телефонного контакта, отражающего ССО за прошедшее время: смерть от любых причин, смерть от ССЗ (сердечнососудистой смерти (ССС)),фатальные и не фатальные острые инфаркты миокарда (ОИМ), острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), случаи реваскуляризации миокарда, госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, а также  комбинированная конечная точка (ССО = ССС + ОИМ + ОНМК + реваскуляризация + госпитализация по сердечно-сосудистым причинам).

Статистический анализ проводился с помощью пакетов статистических программ Statistica 10 и SPSS 20. Непрерывные переменные, распределение которых было близко к нормальному, представлялись как среднее (M) ± стандартное отклонение (σ), при отличии распределения переменной от нормального распределения приводились медиана с 95% доверительным интервалом (ДИ) Mе (-95% ДИ; 95% ДИ). Для проверки гипотез о средних в двух группах применялся t-критерий Стьюдента или его непараметрический аналог — критерий Манна-Уитни. Зависимость признаков в таблице сопряженности 2×2 исследовалась с помощью двустороннего точного критерия Фишера. Для нахождения отрезной точки по исследуемым показателям применялся ROC-анализ. Для анализа корреляции использовался метод Спирмена. Независимый характер связи изученных показателей оценивался в регрессионной модели с использованием многофакторного пошагового анализа. Отношение шансов (ОШ) и соответствующий 95% ДИ вычислялись с помощью модели бинарной логистической регрессии. Уровень значимости для проверки гипотез принимался равным 0,05.

Результаты

На момент включения в исследование возраст больных в изучаемой когорте составлял от 35 до 67 лет, средний возраст 51,1±7,5 лет. Артериальной гипертонией страдало 256 участников исследования (67,5%). АСБ от 20% до 50% были выявлены у 303 человек, что составило 79,94% больных.

За 10 лет в изучаемой группе произошло 5 случаев ССС (1,3%), 7 ОИМ (1,8%), 5 случаев нестабильной стенокардии (1,3%), 12 — транслюминальной баллонной ангиопластики коронарных артерий со стентированием (3,2%), 15 ОНМК (4,0%), 51 госпитализация по сердечно-сосудистым причинам (13,5%). Доля больных, у которых были зарегистрированы те или иные конечные точки (ССО+), составила 22,4% (85 человек).

Основные клинико-демографические характеристики больных, перенесших (ССО+) и не перенесших (ССО-) те или иные ССО, представлены в таблице 1.

При сопоставлении исходных данных было установлено, что группы больных ССО+ и не перенесших ССО (ССО-) отличались по уровню систолического АД (p<0,01) и триглицеридов крови (p<0,05). Уровни диастолического АД, общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и высокой плотности (ЛВП), глюкозы, частоты сердечных сокращений, статус курения, пол, возраст больных достоверно не различались.

Ультразвуковые параметры атеросклероза СА представлены в таблице 2. В группе ССО+ были выше ТИМ ОСА 0,65 (0,64;0,70) мм vs 0,62 (0,62;0,66) мм, р<0,05, суммарный стеноз СА 102,5 (88,1;120,8)% vs 80 (72,5;88,1)%, р=0,01, и количество АСБ в СА 4,0 (2,8;3,9) vs 3,0 (2,6;3,1), р=0,01, соответственно. При проведении корреляционного анализа Спирмена были выявлены слабые, но статистически значимые корреляции между выраженностью атеросклероза СА и числом ССО (табл. 3). Выявлена слабая статистически значимая отрицательная корреляция между суммарным стенозом СА и уровнем ЛВП (r=-0,122, p=0,036). Не было выявлено достоверных корреляций этого показателя с возрастом, уровнем АД, ОХС, ЛНП, курением.

При проведении многофакторного регрессионного анализа суммарный стеноз СА показал себя независимым предиктором развития ССО при введении поправки на пол, возраст, систолическое АД и диастолическое АД (β=0,149; p=0,038), но не на показатели липидного профиля (табл. 4).

В результате ROC-анализа была получена “отрезная точка” для суммарного стеноза СА, составившая 82,5%. Площадь под кривой составила AUC=0,598, Std Error=0,038, 95% ДИ 0,524-0,673, p<0,05, что является показателем хорошего качества исследуемой модели (рис. 1).

С помощью модели бинарной логистической регрессии было показано, что суммарный стеноз СА >82,5% увеличивает риск ССО на 79% (ОШ 1,79 (1,103-3,125)). На рисунке 2 показан кумулятивный риск развития ССО у больных низкого/умеренного риска в зависимости от выраженности атеросклероза СА. Кривые Каплана-Мейера, отражающие время, свободное от осложнений, начали расходиться уже через год наблюдения (р=0,01).

Обсуждение

Исследуемая когорта больных с расчетным низким и умеренным риском оказалась неоднородной. Уже на начальном этапе исследования обращала на себя внимание большая доля пациентов с субклиническим атеросклерозом СА различной степени выраженности. Частота обнаружения АСБ от 20% до 50% в нашем исследовании у лиц в возрасте от 35 и до 67 лет (51,1±7,5 лет) составила ~80%. Наличие или отсутствие АСБ у наших больных не определялось выраженностью “классических” факторов риска. Не было выявлено достоверных корреляций с возрастом, уровнем АД, ОХС, ЛНП, курением, выявлена только слабая обратная корреляция с уровнем ЛВП. Исследования российских и зарубежных авторов о распространенности бессимптомного каротидного атеросклероза у лиц, не имеющих клинических проявлений атеросклероза, подтверждают высокий процент обнаружения АСБ в СА [2-4]. По данным исследования MESA, в котором принимало участие 6779 мужчин и женщин в возрасте от 45 до 84 лет (средний возраст 62 года) без клинических проявлений атеросклероза, частота выявления АСБ в СА составила 47% [2]. В исследовании PESA в когорте 4184 мужчин и женщин среднего возраста (средний возраст 46 лет) субклинический атеросклероз был выявлен у 63% участников по результатам обследования нескольких сосудистых бассейнов, АСБ в СА обнаруживали у 36% мужчин и у 24% женщин. При этом большинство участников исследования имели низкий риск по шкале SCORE [3]. В исследовании High Risk Plaque BioImage study, в которое вошли 6101 асимптомных лиц в возрасте от 55 до 80 лет (средний возраст 68,8 лет), большинство пациентов имели низкий и средний риск по Фрамингемской шкале. С помощью нового трехмерного ультразвукового подхода (Volume Plaque Quantification) Sillisen Н, et al. выявили 78% АСБ в СА, больше, чем в предыдущих исследованиях [8]. В работе Генкель В.В. и др. каротидные АСБ были выявлены в 73,6% у лиц в возрасте 40-75 лет различного кардиоваскулярного риска, направленных лечащим врачом на дуплексное сканирование артерий каротидного бассейна с целью уточнения риска и/или скрининга гемодинамически значимого поражения СА [9].

Важным вопросом представляется прогностическая ценность выявленных изменений. Исследования последних лет доказали роль выявления наличия АСБ в СА в значимом увеличении ССР [10][11]. Для практического врача вопрос формулируется так: является ли поводом для назначения статинов выявление по результатам ультразвукового исследования СА АСБ от 20 до 50%? Следует ли этих больных автоматически переносить в группу высокого риска? При наличии у пациента значимой АСБ, под которой понимают стеноз СА >50%, его риск должен быть расценен как очень высокий, о чем свидетельствуют клинические рекомендации последних лет. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по профилактике ССЗ 2021г, обнаружение АСБ по данным ультразвукового исследования СА может рассматриваться как модификатор риска у пациентов с промежуточным риском, когда невозможна оценка коронарного кальциевого индекса [12]. Данных о том, как именно переквалифицируется риск у больных со стенозами от 20% до 50%, недостаточно.

По нашим данным наличие любой АСБ СА в группе больных с ССО по данным 10-летнего наблюдения составило 87%, что было выше, чем у пациентов без ССО и составило 67% (р=0,06). Однако факт наличия АСБ в СА также не приводил к значимому увеличению ССР, что может быть связано с недостаточной выборкой пациентов низкого/умеренного риска в нашем исследовании (379 человек). Также, как в нашей работе, в исследовании CAFES-CAVE (2001) оценивали вероятность развития ССО у исходно здоровых лиц низкого риска (n=13221) по наличию субклинического атеросклероза в бифуркациях СА и бедренных артерий. Было показано, что риск ССО за 10 лет возрастал на 9% при увеличении ТИМ, на 39% при наличии гемодинамически незначимой АСБ (<50%) и на 81% при наличии клинически значимой АСБ (≥70%) [13]. Cournot M, et al. (2009) в своем исследовании получили доказательства увеличения относительного риска ССО в 2,8 раза при наличии АСБ в СА [14]. В дальнейшем метаанализ Den Ruijter НМ, et al. (2012) показал, что определение ТИМ не добавляет дополнительной точности прогнозу ССО [15]. Наличие бляшек в СА увеличивало риск смерти от ССЗ в 2-4 раза у лиц со средним и низким риском в исследовании MONICA [16]. Аналогично, в крупном исследовании MESA, наличие АСБ в СА увеличивало риск возникновения инсульта или преходящего нарушения мозгового обращения в 1,4 раза и риск возникновения ИБС в 1,8 раза в многонациональной группе исходно асимптомных пациентов (средняя продолжительность наблюдения составила 9,5 лет) [2].

Выраженность атеросклероза или атеросклеротическая нагруженность СА может играть важную роль в стратификации ССР [11][17]. Ультразвуковые параметры, количественно отражающие атеросклеротическую нагруженность СА, были изучены во многих исследованиях — это количество АСБ в СА, суммарная высота АСБ, максимальный стеноз, общая площадь АСБ, общий объем АСБ, а также максимальная высота АСБ. Впервые измерение общего объёма бляшки было предложено Spence D в 1990г. В 2002г Spence D, et al. в исследовании с участием 1686 лиц с ранним развитием каротидного атеросклероза или ОНМК в анамнезе при проспективном наблюдении показали, что суммарная площадь АСБ, соответствующая верхнему квартилю, ассоциируется с повышением риска ОИМ, ОНМК или ССС в ближайшие 2,5 года в 3,5 раза независимо от основных факторов риска ССЗ. Эти результаты были подтверждены в крупном норвежском исследовании Tromsø (2007, 2011гг). В популяционной выборке >6 тыс. исходно здоровых лиц в возрасте от 55 до 74 лет была выявлена прямая связь между величиной суммарной площади бляшек в СА и возникновением инфаркта миокарда и инсульта, медиана наблюдения составила 10,8 лет. В первой российской работе АТЕРОГЕН-Иваново [18] атеросклеротическая нагруженность СА определялась количеством АСБ, максимальным стенозом, суммарным стенозом СА. В исследование вошли 1100 пациентов преимущественно низкого и умеренного риска (28,2% и 54,8%, соответственно), однако значительная часть имела высокий и очень высокий риск, медиана наблюдения составила 3,8 года. Авторы статьи пришли к выводу, что достаточно оценивать только максимальный стеноз и количество АСБ. У мужчин значимым является наличие хотя бы одной АСБ со стенозом ≥25%, а у женщин прогностически неблагоприятна любая АСБ. Наличие АСБ в СА в 8,5 раз увеличивало риск ССО в популяции.

В исследовании BioImage, в котором участвовали >6 тыс. асимптомных лиц со средним периодом наблюдения 3 года, было показано, что общая площадь бляшки, оцененная с помощью трёхмерного ультразвукового исследования и программного модуля VPQ (Volume Plaque Quntification), показала те же результаты, что и максимальная высота АСБ. А именно, увеличение максимальной толщины каротидной бляшки было связано с почти двукратным увеличением первичных серьезных сердечно-сосудистых событий (отношение рисков =1,96; p=0,015) и более чем 3-кратным увеличением вторичных сердечно-сосудистых событий (отношение рисков =3,13; p<0,001) [19]. Кроме того, BioImage показало, что атеросклеротическая нагруженность в СА является таким же прогностическим фактором будущих сердечно-сосудистых событий, как и коронарный кальциевый индекс.

Суммарный стеноз, рассмотренный в нашей работе, отражает косвенно суммарную максимальную высоту АСБ, выраженную в процентах, и является простым методом измерения атеросклеротической нагруженности. Мы рассматривали количество бляшек в 6-ти сегментах СА — ОСА, область бифуркации, ВСА справа и слева и оценивали суммарный стеноз АСБ на этих участках. В подгруппе пациентов, перенесших ССО в течение 10-летнего наблюдения, достоверно выше были количество АСБ в изучаемых сегментах СА — 4 vs 3 (p<0,01) и суммарный стеноз 102,5% vs 80% (p<0,01), а также ТИМ ОСА 0,65 мм vs 0,62 мм (p<0,05) по сравнению с лицами без ССО. По результатам проведенного нами регрессионного анализа было показано, что суммарный стеноз СА >82,5% почти в 2 раза увеличивает риск ССО у пациентов низкого/умеренного риска по данным 10-летнего наблюдения (ОШ 1,79, 95% ДИ 1,103-3,125). По нашим данным суммарный стеноз СА имеет большую предсказательную ценность, чем наличие АСБ, количество сегментов с АСБ и ТИМ ОСА, поскольку только этот ультразвуковой показатель был независимым предиктором развития ССО у наших больных по данным 10-летнего наблюдения.

Заключение

Наличие субклинического атеросклероза вносит дополнительный вклад в определение риска ССО, делая его больше расчетного, что необходимо учитывать при разработке стратегии первичной профилактики. Суммарный стеноз СА показал себя независимым предиктором развития ССО у больных с риском по SCORE <5%.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.