ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ КАК КРАЕУГОЛЬНЫЙ КАМЕНЬ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ: МОЛЕКУЛЯРНОИ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

В обзоре приведены сведения о роли ДЭ в патогенезе ССЗ как ведущей причины смертности. Рассмотрена морфофункциональная характеристика эндотелия, продукты синтеза и их регуляторы. Выделена регуляторная роль NO и его эффекты, пути синтеза в эндотелии, ферментативные системы. Приведена характеристика NO-синтазы и полиморфизмов гена, её кодирующего, а также рассмотрена их клиническая значимость в аспекте развития ДЭ. Определены механизмы баланса вазодилататоров и вазоконстрикторов, к которым относятся и ЭТ, имеющие разнообразные функции. Полиморфность генотипа определяет активность ЭТ-1, что имеет существенное значение в патогенезе ГБ, ЭД, ИБС и взаимосвязано с продукцией NO. Показаны генетические основы регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при участии АПФ и вклад редких полиморфизмов в повышение риска развития ИБС, инфаркта миокарда, диабетической нефропатии. Патогенетическая значимость ДЭ в условиях окислительного стресса определяет внимание клиницистов к этой патологии, тесно связанной с атеросклерозом, а молекулярные и генетические аспекты формирования ССЗ диктуют необходимость применения персонализированной медицины для прогнозирования и профилактики, а фармакогенетики — для коррекции патологии эндотелия и сердечно-сосудистой системы в целом.

1. World report on noninfectious diseases. Geneva, WHO. 2010. Russian (Всемирный доклад о неинфекционных заболеваниях. Женева: Всемирная организация здравоохранения. 2010)

2. George A, Mensah А, Una S, et al. Vascular endothelium summary statement II: Cardiovascular disease prevention and control. Vascular Pharmacology. 2007; 46: 318—20.

3. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva: World Health Organization. 2011. Russian (Глобальный атлас профилактики и контроля сердечнососудистых заболеваний. Женева: Всемирная организация здравоохранения. 2011).

4. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006; 3(11): 442.

5. Herrera MD, Mingorance C, Rodrı´guez-Rodrı´guez R, et al. Endothelial dysfunction and aging: An update. Ageing Research Reviews 2010; 9: 142—52.

6. Lam CSP, Brutsaert DL. Endothelial Dysfunction. A Pathophysiologic Factor in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC. 2012; 60(18):1787—9.

7. Dzugkoev SG, Mozhaeva IV, Takoeva EA, et al. Mechanisms of development of endothelial dysfunction and prospects correction. Fundamental research. 2014; 4: 198—204. Russian (Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Такоева Е.А. и др. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции. Фундаментальные исследования. 2014; 4: 198-204).

8. Pushkareva TA, Koryakina LB, Runovich AA. Criteria for assessing endothelial dysfunction arteries and its correction (review). Clinical Laboratory Services. 2008; 5: 3-7. Russian (Т.А. Пушкарева, Л.Б. Корякина, А.А. Рунович Критерии оценки эндотелиальной дисфункции артерии и его коррекция (обзор). Клиническая лабораторная диагностика. 2008; 5: 3-7).

9. Yushchuk EN, Vasyuk Yu.A, Hadgezova AB. Endothelial dysfunction in diseases of the cardiovascular system and its method of correction. Clin. Pharmacol. Therapy. 2005; 14(3): 85-88. Russian (Е. Н. Ющук, Ю. А. Васюк, А. Б. Хадзегова. Дисфункция эндотелия при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции. Клин. фармакология и терапия. 2005; 14 (3): 85-88).

10. Lizogub VG, Kuzko NV. Coronary artery disease. K.: Zdorov`e. 2007; 7-14. Russian (В. Г. Лизогуб, Н. В. Кузько. Ишемическая болезнь сердца. Здоровье, 2007; 7-14).

11. Lutay I. Atherosclerosis: a modern view of the pathogenesis. Ukrainian. Card. J. 2004; 1: 34.

12. Babak OY, Shaposhnikov YN, Nemtsova VD. Hypertension and coronary heart disease —endothelial dysfunction: the present state. Ukrainian. Therapeut. J. 2004; 1: 14-21.

13. Liu Y, Feng Q. NOing the heart: role of nitric oxide synthase-3 in heart development. Differentiation. 2012; 84(1): 54-61.

14. Marsden PA, Schappert KT, Chen HS, et al. Molecular cloning and characterization of human endothelial nitric oxide synthase. FEBS Lett. 1992; 307(3): 287-93.

15. Bondar IA, Fhilipenko ML, Rogova EN. Polymorphism of methylenetetrahydrofolate relationship, eNO-synthase and the development of diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes. Bull VSNC SO RAMN. 2006; 1(47):103-8.

16. Ekmekci A, Ozcan KS, Gungor B, et al. The relationship between endothelial nitric oxide synthase 4a/4b gene polymorphism and premature coronary artery disease. Acta Cardiol. 2013; 68(5): 464-8.

17. Saini V, Bhatnagar MK, Bhattacharjee J. Association of endothelial dysfunction with endothelin, nitric oxide and eNOS Glu298Asp gene polymorphism in coronary artery disease. Dis Markers. 2011; 31(4): 215-22.

18. Dellamea BS, Pinto LCF, Leitão CB,et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of diabetic nephropathy: a systematic review and meta-analysis. BMC Med Genet. 2014; 15(1): 9).

19. Livshits GI, Nikolaev KU, Nikolaeva AA, et al. Association of endothelium-dependent vasodilatation of the brachial artery reactivity in microcirculatory vascular calcification of the coronary arteries. Circulatory and cardiac pathology. 2009; 4: 51-4. Russian (Г. И. Лифшиц, К. Ю. Николаев, А. А. Николаева и др. Ассоциации эндотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии с микроциркуляторной сосудистой реактивностью при кальцинозе коронарных артерий. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2009; 4: 51-4).

20. Runovich AA, Pivovarov YuI, Kurilskaya TE. et al. Atherosclerosis and cell therapy. Irkutsk, 2005. Russian (А. А. Рунович, Ю. И. Пивоваров, Т. Е. Курильская с соавт. Атеросклероз и клеточная терапия. Иркутск, 2005).

21. Nikolaeva AA, Nikolaev KY, Lifshits GI. et al. Vascular reactivity in coronary atherosclerosis and socially significant risk factors (smoking and alcohol), the possibility of its use for the prevention, screening and treatment. Novosibirsk, GPNTB SO RAN. 2011: 31(5): 48-52. Russian (А. А. Николаева, К. Ю. Николаев, Г. И. Лифшиц и др. Сосудистая реактивность при коронарном атеросклерозе и социально значимых факторах риска (курение и алкоголь): возможности её использования для профилактики, скрининга и лечения. Новосибирск: Изд. ГПНТБ СО РАН, 2011: 31(5): 48-52).

22. Vatutin NT, Kalinkina NV, Demidova AL. Endothelins and cardiovascular disease. Ukrain.Cardiol. J.2006; 1: 101-6. Russian (Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина, А. Л. Демидова. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология. Укр кардиол. журнал. 2006; 1: 101-6).

23. Moldes O, Sobrino T, Rodriguez-Yanez M, et al. Clinical significance of the presence of endothelin-1 gene rs1800541 and rs5370 SNPs in patients with acute ischemic stroke. Cerebrovasc. Dis. 2011; 31: p. 280.

24. Rankinen T, Church T, Rice T, et al. Effect of endothelin 1 genotype on blood pressure is dependent on physical activity or fitness levels. Hypertension. 2007; 50(6):1120-5.

25. Pare G, Serre D, Brisson D, et al. Genetic analysis of 103 candidate genes for coronary artery disease and associated phenotypes in a founder population reveals a new association between endothelin-1 and high-density lipoprotein cholesterol. Am J Hum Genet. 2007; 80(4): 673-82.

26. Abragamovich OO, Faynik AF, Nechai OV et al. The mechanism of development of endothelial dysfunction and its role in the pathogenesis of ischemic heart diseases. Ukrain. Cardiol. J. 2007; 4: 81-7.

27. Khare A, Shetty S, Ghosh K. Evaluation of markers of endothelial damage in case of young myocardial infarction. Atherosclerosis. 2005; 18: 375-80.

28. Polupanov AG, Halmatov AN et al. Endothelial function and I / D-converting enzyme gene polymorphism in patients with essential hypertension // Cardiology. 2007; 47(6): 54-5. Russian (А. Г. Полупанов, А. Н. Халматов, и др. Функция эндотелия и I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных эссенциальной гипертензией. Кардиология. 2007; 47(6): 54-5).

29. Lebedev PA. Diagnosis of vascular endothelial function in patients with cardiovascular disease: A guide for physicians. Samara: SGAU.2004; 19. Russian ( Лебедев, П. А. Диагностика функции сосудистого эндотелия у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: пособие для врачей. Самара: СГАУ, 2004; 19).

30. Agerholm-Larsen B, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and large studies in whites. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20(2): 484-92.

31. Ma F, Yang Y, Li X, et al. The Association of Sport Performance with ACE and ACTN3 Genetic Polymorphisms: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2013; 8(1).

32. Nikolaev KY, Lifshits GI, Pronin VS. Pathophysiological aspects of the impact of smoking on the microcirculation. Vestnik NGU: Biology, Clinical Medicine.2010; 8(4): 119-23. Russian (К. Ю. Николаев, Г. И. Лифшиц, B. C. Пронин. Патофизиологические аспекты влияния курения на микроциркуляцию. Вестник НГУ, Серия: Биология, клиническая медицина”. 2010; 8 (4): 119-23).

33. Gicheva IM, Nikolaeva AA, Oteva EА, et al. Adolescent smoking and their blood relatives as a risk factor for cardiovascular disease at a young age (family aspects). Siberian Med. J. 2011; 26(2): 62—66. Russian (И. М. Гичева, А. А. Николаева, Э. А. Отева,и др. Курение подростков и их кровных родственников как фактор риска развития сердечно-сосудистых болезней в молодом возрасте(семейные аспекты). Сиб. мед. журнал. 2011; 26(2)62-66).

34. Katz SD, Hryniewiez K, Hriljac I, et al. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005; 111:310-4.

35. Koryakina LB, Andreeva EO, Kuzneciva EE. et al. Endothelium (functional features, dysfunction, correction methods). Thrombosis, hemostasis and rheology. 2005; 4: 3-11. Russian (Л.Б. Корякина, Е.О. Андреева, Э.Э. Кузнецова и др..Эндотелий (функциональные особенности, дисфункция, способы коррекции). Тромбоз, гемостаз и реология. 2005; 4:3-11).

36. Kukes VG, Grachev SV, Sychev DA, et al. Drug metabolism: the scientific basis of personalized medicine. M. GEOTAR Media. 2008; 304. Russian (В. Г. Кукес, С. В. Грачев, Д. А. Сычев, и др. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. М. ГЕОТАР Медиа. 2008; 308).

37. Lifshitz GI, Filipenko ML, Shevela AI. Personalized medicine: not treat the disease, and the patient. Science First Hand. 2012; 2 (44): 58-65. Russian (Г. И. Лифшиц, М. Л. Филипенко, А. И. Шевела. Персонализированная медицина. Лечить не болезнь, а больного Наука из первых рук. 2012; 2(44): 58-65).

38. Gerasimova KV, Sychev DA, Avksentieva MV, et al. Clinical Pharmacogenetics: pharmacoeconomic aspects. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2009; 4: 87-91. Russian (К.В. Герасимова, Д.В. Сычев, М.В. Авксентьева, и др. Клиническая фармакогенетика: фармакоэкономические аспекты. Клин. фармакология и терапия. 2009; 4: 87-91).