Обоснование и дизайн открытого проспективного рандомизированного исследования эффективности терапии дефицита железа c использованием препаратов железа для внутривенного введения по сравнению с приемом пероральных препаратов железа с целью улучшения систолической функции левого желудочка у пациентов с инфарктом миокарда (OPERA-MI)

Железо является важным микроэлементом, необходимым для основных клеточных процессов, а его гомеостаз строго регулируется. Железо необходимо для транспорта кислорода и его хранения, функционирования митохондрий, метаболизма скелетной мускулатуры и сердечной мышцы, синтеза и деградации белков, липидов и рибонуклеиновых кислот, а также функционирования иммунной и нервной систем [1]. Железо может оказывать защитное действие на мышечные клетки в период гипоксии. Было показано, что дефицит железа (ДЖ) на фоне гипоксии в большей степени снижает жизнеспособность сердечных и скелетных миоцитов по сравнению с избытком железа [2]. ДЖ также напрямую влияет на функцию кардиомиоцитов человека и нарушает митохондриальное дыхание, снижая сократимость и ухудшая расслабление [3]. Было показано, что ДЖ, независимо от анемии, является важным предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (СН), ухудшая не только прогнозы, но и качество жизни данных пациентов [4-9].

В ходе недавних исследований установлено негативное влияние ДЖ на систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), качество жизни и исходы пациентов, перенесших острый коронарным синдромом (ОКС) [10-14]. Однако эффекты применения препаратов железа при ДЖ у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) до конца не изучены.

Цель исследования: определить эффективность внутривенного введения железа карбоксимальтозата (ЖКМ) по сравнению с пероральным железом (сульфатом железа) в отношении систолической функции ЛЖ, оцениваемой с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ).

Гипотеза: внутривенное введение ЖКМ эффективнее по сравнению с пероральным железом способствует улучшению систолической функции ЛЖ у пациентов с ДЖ после ИМ, оцененной по суммарному индексу сократимости миокарда (ИСПМ) ЛЖ.

Материал и методы

Дизайн исследования. Это открытое проспективное рандомизированное одноцентровое исследование, включающее 360 пациентов с наличием или отсутствием ДЖ, госпитализированных по поводу ИМ в  клиническую базу Казанского государственного медицинского университета  — городскую клиническую больницу № 7 города Казани. Пациенты с ДЖ (n=240) будут распределены (1:1) случайным образом, методом блоковой рандомизации распределены в  группу коррекции ДЖ внутривенным введением ЖКМ и  группу перорального приема сульфата железа. Пациенты без ДЖ (n=120) составят контрольную группу (рис.  1). Исследование соответствует стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и положениям Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Регистрационный номер исследования ClinicalTrials.gov NCT05309499.

Популяция. В  соответствии с  протоколом, в  исследование включаются мужчины и  женщины старше 18 лет, госпитализированные с диагнозом острый ИМ, выставленным согласно IV универсальному определению ИМ (2018г) [15], с выявленными по результатам трансторакальной ЭхоКГ зонами акинезии и/или гипокинезии миокарда ЛЖ.

Критерии включения. Пациенты старше 18 лет, способные дать информированное добровольное согласие, госпитализированные с  диагнозом острый ИМ, выставленным согласно IV универсальному определению ИМ (ESC, 2018г) [15], с  явлениями акинезии и/или гипокинезии как минимум в  двух соседних сегментах миокарда ЛЖ по результатам ЭхоКГ, полученные в  течение 24 ч после ИМ, уровень гемоглобина >9,0 г/дл и  <15,0 г/дл, уровень ферритина сыворотки <100 мкг/л или 100-299 мкг/л при коэффициенте насыщения трансферрина железом (КНТЖ) <20%. Пациенты с  уровнем гемоглобина >120 г/л для женщин и 130 г/л для мужчин и уровнем ферритина сыворотки >299 мкг/л или от 100-299 при КГТЖ 20%
и более будут включены в группу контроля.

Критерии невключения/исключения. В исследование не включаются пациенты с реакциями гиперчувствительности на компоненты сульфата железа или ЖКМ; с приобретённым гемосидерозом или гемотрансфузией в анамнезе; пациенты, применявшие парентеральные препараты железа и/или стимуляторы эритропоэза за последние 3 мес.; пациенты с СН II-IV класса по Killip на скрининговом визите; с гемодиализом или перитонеальным диализом, проводимым на момент включения или планируемым в последующие 6 мес., или скоростью клубочковой фильтрации <15 мл/мин/1,73 м2; с установленным заболеванием печени или активным гепатитом; с текущим или недавним (в предыдущие 3 года) злокачественным новообразованием, за исключением плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточного рака и цервикальной интраэпителиальной неоплазии; с активным желудочно-кишечным кровотечением; беременные, кормящие женщины или женщины детородного возраста, не желающие использовать адекватные меры контрацепции во время исследования и в течение 5 дней после последней запланированной дозы исследуемого препарата; пациенты без возможности явиться на запланированные визиты, поддерживать связь в течение необходимого периода времени; пациенты с наличием противопоказаний к препаратам, используемым в исследовании, согласно локальным инструкциям по применению.

Определение ИМ. Диагноз ИМ выставляется согласно 4 универсальному определению ИМ, предполагающему нарастание и/или снижение уровня сердечного тропонина (при условии, что хотя бы одно значение превышало 99 перцентиль от верхней границы нормы) в сочетании с одним из следующих признаков: симптомы ишемии миокарда, вновь возникшие ишемические изменения на электрокардиограмме, появление патологического зубца Q на электрокардиограмме, выявление по данным ЭхоКГ новых участков нежизнеспособного миокарда, либо новых участков нарушения локальной сократимости предположительно ишемической этиологии [15].

Определение ДЖ. ДЖ определяется как уровень ферритина <100 мкг/л (абсолютный ДЖ) или от 100 до 299 мкг/л при КНТЖ <20% (функциональный ДЖ) [9].

Определение систолической функции ЛЖ. Систолическая функция будет оцениваться путем проведения ЭхоКГ с расчетом ИСПМ ЛЖ с использованием 16-ти сегментной модели [16].

Определение качества жизни. Качество жизни будет оценено с использованием Канзасского опросника больных кардиомиопатией (KCCQ) [17].

Скрининг. На этапе отбора в исследование пациенту, соответствующему критериям включения/исключения, описывается цель и задачи исследования, подробно разъясняются все риски и польза от участия. В случае согласия участвовать в исследовании, пациент подписывает 2 экземпляра информированного согласия и получает один из них на руки, а также получает форму, содержащую информацию для участника исследования. Скрининг пациентов будет осуществляться в течение 24 ч после госпитализации по поводу ИМ и будет включать в себя: сбор анамнеза; физикальное исследование; проведение ЭхоКГ с оценкой ИСПМ ЛЖ; заполнение KCCQ; проведение лабораторных обследований (сывороточное железо, ферритин, КНТЖ, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), общий анализ крови (ОАК), определение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинина плазмы крови). Данные каждого участника заносятся в специально разработанные для каждого визита индивидуальные регистрационные карты пациента. Все пациенты во время скрининга и при последующем наблюдении будут получать базовую терапию, рекомендуемую для пациентов с ИМ [18].

Процедура рандомизации и режим дозирования препаратов. Пациенты с ДЖ будут распределены в группы ЖКМ и сульфата железа случайным образом с помощью блоковой рандомизации после скрининга. Доза ЖКМ будет рассчитана с учетом веса пациента и уровня гемоглобина, выявленного на скрининге (табл. 1). Вся доза препарата будет введена пациенту во время госпитализации согласно инструкции по применению. Сульфат железа будет назначен во время госпитализации в дозе 100 мг 2 раза/сут., продолжительность приема составит 2 мес. Последующая коррекция ДЖ во время повторных визитов не предусматривается.

Конечные точки. Первичная конечная точка — любое уменьшение ИСПМ ЛЖ через 12 мес. Вторичная конечная точка — составная конечная точка, включающая смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальные ИМ и инсульт, госпитализацию по поводу декомпенсации СН.

Наблюдение за пациентами. Проспективная часть предполагает наблюдение за пациентами в течение 12 мес. с помощью телефонных звонков ежемесячно для оценки вторичных конечных точек и личными повторными визитами через 3, 6 и 12 мес. после выписки из стационара. Во время визитов будут проведены следующие процедуры: ЭхоКГ с оценкой ИСПМ ЛЖ, заполнение KCCQ, определение уровня ферритина, сывороточного железа, ОЖСС, КНТЖ и ОАК. В течение наблюдения будут оцениваться первичная и вторичная конечная точки в рандомизированных группах и группе контроля. Планируемые сроки включения в исследование: до декабря 2023г.

Статистический анализ. Расчет размера выборки исходит из ожидаемой частоты возникновения первичной конечной точки (p) 10%, при надежности вывода 95%, t=1,96, максимальной ошибке ∆=5%. Ежегодно в клинику, в которой будет проводится набор участников, поступает ~1 тыс. пациентов с ИМ.

Расчет производился по формуле:

Статистическая обработка данных будет проводиться с использованием стандартных методов описательной статистики. Категориальные переменные будут представлены в сводных таблицах количества и процентной доли участников в каждой категории по соответствующему параметру. Непрерывные переменные будут проверены на нормальное распределение и представлены их средние значение или медиана, стандартное отклонение или первый и третий квартили, а также минимальное и максимальное значения. Будут оценены клинико-лабораторные ассоциации, а также ассоциации с исходами (построение кривых выживаемости КапланаМейера в подгруппах). Показатель р<0,05 будет считаться значимым.

Текущий статус исследования. В настоящее время начат набор пациентов в исследование.

Обсуждение

Ранее железодефицитные состояния рассматривалась исключительно совместно с анемией. Однако после того, как стало понятно, что снижение уровня гемоглобина является конечным результатом длительного процесса истощения запасов железа в организме, исследователи стали обращать внимание на проблему латентного ДЖ, под которым понимают истощение его транспортных и органных запасов при сохраняющихся еще в нормальных пределах показателях красной крови [19]. ДЖ встречается вдвое чаще, чем железодефицитная анемия и, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, от скрытого ДЖ страдает около одной трети населения Земли [20]. Распространенность ДЖ у пациентов с ОКС достигает 60% [10].

В рекомендациях Европейского общества кардиологов для диагностики ДЖ предлагается совместное измерение и оценка концентрации ферритина в сыворотке и КНТЖ. Согласно рекомендациям, ДЖ определяется при уровне ферритина <100 мкг/л (абсолютный ДЖ), от 100 до 299 мкг/л при КНТЖ <20% (функциональный ДЖ) [9].

Рядом крупных исследований было показано, что ДЖ, независимо от анемии, является важным предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с СН, влияя на их прогнозы и качество жизни. Установлено, что коррекция ДЖ внутривенными препаратами железа улучшает прогноз и качество жизни данных пациентов [6-8][10], что отражено в Европейских рекомендациях по лечению больных с СН. В качестве внутривенного препарата рекомендовано применение ЖКМ [9]. Стоит отметить, что в данных исследованиях распространенность ишемической болезни сердца (ИБС), в частности пациентов с ИМ, достигала 61% [4-8]. Однако, несмотря на достаточно высокую распространённость [10-12], роль ДЖ в прогнозе пациентов с ИБС до конца не установлена.

Согласно проведенным исследованиям, пациенты с ОКС и анемией подвержены более высокому риску дополнительных осложнений, чем пациенты без анемии [14]. Наиболее частой причиной анемии у пациентов с ОКС является ДЖ [14], распространенность которого достигает 60% [10].

ДЖ отрицательно влияет на прогнозы пациентов с ОКС, увеличивая риск возникновения ИМ, сердечно-сосудистой смерти как во время госпитализации, так и при более длительном наблюдении [12][21]. В свою очередь, в исследовании Сosentino N, et al. (2019) были продемонстрированы лучшие результаты госпитализации у пациентов с ИМ и повышенным уровнем железа [11].

ДЖ влияет на качество жизни и функциональную способность пациентов с ОКС. В исследовании Meroño O, et al. (2016) пациенты с ДЖ достигали меньшей дистанции в тесте 6-мин ходьбы, показывали худшие результаты тредмил теста, а также демонстрировали снижение качества жизни через 30 дней после ОКС по сравнению с пациентами без ДЖ [10]. Кроме того, даже после рассмотрения традиционных факторов риска, уровень железа в организме оказался прогностически значимым в отношении функции ЛЖ, определявшейся по фракции выброса (ФВ) ЛЖ через 6 мес. после первичной ангиопластики у пациентов с ИМ [14]. Пациенты с ОКС и уровнем ферритина ниже 100 нг мл изначально и через 30 дней после коронарного события имели более низкую ФВ ЛЖ по сравнению с пациентами с уровнем ферритина >100 нг/мл [13]. Однако данные о более долгосрочном влиянии ДЖ на ФВ ЛЖ у пациентов с ОКС не сообщались.

Нет достаточного количества данных и о влиянии применения препаратов железа при ОКС в сочетании с ДЖ. Мы нашли только одно исследование, изучавшее лечение ДЖ пероральными препаратами железа на фоне ИБС. По данным Белоусовой Н. С. и др. (2011г), применение препаратов железа вместе с базисной терапией ИБС при ДЖ влияло на процессы ремоделирования миокарда, способствуя значимому уменьшению индекса массы миокарда ЛЖ, увеличению толерантности к физической нагрузке у пациентов после перенесенного ИМ [22]. Однако на сегодняшний день нет других данных о влиянии коррекции ДЖ на систолическую функцию ЛЖ, качество жизни и прогнозы пациентов с ДЖ и ИМ.

Заключение

OPERA-MI является первым исследованием, направленным на изучение влияния применения ЖКМ по сравнению с сульфатом железа на систолическую функцию ЛЖ и исходы в течение 12 мес. у пациентов с ИМ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.