Роль активности эргорефлекса в патогенезе хронической сердечной недостаточности. Эффективность физической реабилитации

Терапевтические стратегии, разработанные на основе нейрогормональной модели патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН), привели к улучшению выживаемости пациентов, имеющих низкую и промежуточную фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), тем не менее летальность у таких больных остается высокой и составляет 65% в течение 10 лет [1][2]. Одним из мало изученных направлений у больных ХСН является модуляция активности вегетативной нервной системы, при этом часть подходов связана со стимуляцией парасимпатического звена, часть — с подавлением симпатической активности. Многие из этих методов находятся на этапе разработки, а крупномасштабные рандомизированные исследования их эффективности не проводились.

Одним из компонентов вегетативного дисбаланса при сердечной недостаточности (СН) является активированный эргорефлекс (ЭРф), связывающий миопатию при СН и прогрессирование заболевания. Вследствие хронической активации ЭРф, несмотря на ингибирующее действие бета-адреноблокаторов и блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, нейрогуморальная активация у больных ХСН остается постоянно повышенной [3], поэтому поиск немедикаментозных способов модуляции ЭРф у больных ХСН представляется актуальной задачей. Однако неясно, зависит ли активность ЭРф у больных ХСН от режима физической реабилитации.

Цель исследования: оценить изменение активности ЭРф у больных с ХСН на фоне сниженной систолической функции ЛЖ в исследовании эффективности курса физических тренировок (ФТ), режим которых рассчитывали по оригинальной методике, по сравнению с тренировками, режим которых рассчитывали традиционно.

Материал и методы

Дизайн исследования. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Одноцентровое открытое исследование, в котором приняли участие 297 больных ХСН III функционального класса (ФК) (212 мужчин). Все пациенты соответствовали критериям включения и подписали информированное согласие.

Расчет требуемого объема выборки для мощности 80% и двустороннего уровня значимости 0,05 при сравнении двух групп производили по таблице по величине d/SD, где d — предварительная оценка величины эффекта (наименьшая разность в средних, которая клинически значима), SD — принятое стандартное отклонение наблюдений, одинаковое в каждой из 2 групп. Расчет требуемого объема выборки выполнили на основании предполагаемых изменений пиковый объем кислорода (VO_2peak), ожидаемых на фоне физической реабилитации. Подставив эти данные в таблицу (0,656), получили реальный суммарный объем выборки с учетом выбывания для 2 групп исследования — 98 больных.

Пациентов распределяли методом конвертов 1:4 в две группы: основную (ОГ), пациентам которой интенсивность ФТ рассчитывали на основании определения лактатного порога (ЛП) [2]; и группу сравнения (ГС), пациентам которой расчет интенсивности физической нагрузки (ФН) осуществляли согласно существующим рекомендациям, на основании 60% VO_2peak [3][4]. В результате в ОГ вошло 237 больных, в ГС — 60 больных.

Выполнен анализ 1) активности ЭРф, 2) связи ЭРф с толерантностью к ФН (ТФН), рутинными маркерами системного воспаления, клиническими проявлениями СН, 3) ТФН на основании оценки поглощения кислорода на пике ФН (VO_2peak).

Критерии включения: наличие ХСН III ФК, установленной >6 мес. до включения [1], указание в анамнезе на ишемическую болезнь сердца или дилатационную кардиомиопатию в качестве причины ХСН, возраст больных 18-65 лет, индекс массы тела — 19-28 кг/м2 — данный диапазон обусловлен необходимостью исключить больных с кахексией и ожирением; стабильное клиническое состояние >2 нед., ФВ ЛЖ <45%, максимально переносимая пациентом болезнь-модифицирующая терапия СН, наблюдение в центре компетенции СН, способность выполнить кардиореспираторный тест (КРТ).

Критерии невключения: перенесенные <6 нед. инфаркт миокарда и тромбоэмболии легочной артерии, и <6 мес. — аортокоронарное шунтирование, острое нарушение мозгового кровообращения; хроническая обструктивная болезнь легких — GOLD 3-4; сахарный диабет; поражение мышц иной этиологии, кроме ХСН; выраженные интеллектуальномнестические нарушения, содержание гемоглобина в крови <121 г/л у женщин и <131 г/л у мужчин; наличие активного воспаления, инфекции; состояние после оперативного вмешательства, острая воспалительная реакция, острая ревматическая лихорадка, инфекционный эндокардит, диффузные заболевания соединительной ткани, заболевания суставов.

Нагрузочный тест. КРТ (аппаратура “Охусоn Рrо” — Jeger, Германия) выполняли на беговой дорожке GE Medical Systems Information Technologies по оригинальному, унифицированному для определения ЛП рамп-протоколу, состоящему из 49 ступеней длительностью 15 сек каждая. В режиме анализа дыхательного цикла “breath by breath” с автоматическим усреднением данных за 10 сек оценивали: объем минутной вентиляции (VE), дыхательный резерв (BR), вентиляторный эквивалент по углекислому газу (VE/VCO₂), объем поглощенного кислорода (VO₂) [5].

Исследование ЭРф выполняли методом постнагрузочной региональной циркуляторной окклюзии по стандартизованной методике Piepoli M, 1996 [6]. Оценивали диастолическое артериальное давление (ДАД), объем выделенной углекислоты (VCO₂), VE.

Исследование содержания лактата венозной крови в покое и при ФН. Перед проведением КРТ исследуемым устанавливался катетер в локтевую вену. Заборы крови осуществляли исходно и каждую минуту во время выполнения ФН. Содержание лактата венозной крови оценивали на портативном газоанализаторе i-STAT (Abbott, США) с помощью наборов картриджей CG4. ЛП фиксировали в момент начала увеличения содержания лактата в крови.

Определение биологического резерва адаптации к ФН. Физиологические этапы включения компенсаторных механизмов при ФН были оценены методом, описанным ранее [7], по изменению уровня лактата и рН венозной крови, изменению VО₂, VСО₂ и их соотношения (RER=VCO₂/VO₂), V_E, V_E/VСO₂.

Расчет режима тренировочной ходьбы. Пациентам
ОГ устанавливали скорость тренировочной ходьбы на уровне 95% от скорости, достигнутой на уровне ЛП [2][8], и в течение 12 нед. они ежедневно 60 мин ходили с интенсивностью 95% ЛП; после оценки ЛП через 3 мес. интенсивность ходьбы корректировали. Больные ГС, согласно рекомендациям [3][4], выполняли тренировочную ходьбу 3-5 раз в нед. со скоростью, зарегистрированной на уровне 60% VО2peak. Первые 2 нед. пациенты тренировались под наблюдением кардиолога-специалиста по СН на тредмиле. Затем больные выполняли тренировочную ходьбу в домашних условиях.

Оценка выраженности системного воспаления. Всем пациентам было проведено общеклиническое исследование крови в соответствии с клиническими стандартами. Забор крови производили между 7.00 и 9.00 утра натощак. Число форменных элементов крови определяли на автоматическом гематологическом анализаторе SISMEX XT-1800. Оценку выраженности системного воспаления выполняли с помощью исследования показателей абсолютного количества форменных элементов белой крови. В качестве маркеров воспалительной реакции оценивали абсолютное количество лейкоцитов и моноцитов, по примеру других исследователей [9][10].

Статистическая обработка данных. Обработку полученных данных проводили с помощью прикладных программ Microsoft Excel, Statistica for Windows 10.0, различия считали значимыми при уровне значимости p<0,05. Категориальные показатели описывались частотами и процентами, для анализа применялись критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера (в случае малого числа наблюдений). Для количественных данных выполняли проверку нормальности с помощью критерия КолмогороваСмирнова. Количественные переменные, распределение которых не отличается от нормального, описаны через среднее значение и стандартную ошибку среднего. Количественные данные, распределение которых отличается от нормального, описаны при помощи медианы, 25 и 75 квартилей. Для данных, распределение которых отличаются от нормального, использовали критерий Манна Уитни. Для исследования взаимосвязи количественных параметров вычисляли коэффициент корреляции Спирмена, оценивающий меру линейной связи между признаками.

Показатели КРТ наряду с клиническими данными оценивали исходно и через 3 и 9 мес.

Ведение пациентов. Больных включали в исследование при условии стабильного состояния и оптимальной максимально переносимой терапии ХСН. При необходимости корректировались дозы диуретиков. Приверженность к терапии оценивалась лечащим врачом: если пациент был не привержен, ему предлагали досрочно завершить исследование (табл. 1).

Первичная конечная точка исследования — динамика активности ЭРф (по ΔVE).

Вторичные конечные точки исследования — динамика выраженности ХСН (ФК NYHA), ТФН (VO_2peak).

Критерии ответа на ФТ: снижение активности ЭРф (по ΔVE) ≥15%, повышение VO_2peak ≥10% от исходного уровня.

Результаты

Объем выборки составил 297 больных ХСН (мужчин — 71%; средний возраст 55 [ 44; 61]): 237 пациентов в ОГ с ФТ по оригинальной методике, основанной на определении ЛП, 60 пациентов в ГС — тренирующихся по традиционному методу.

Характеристика пациентов представлена в таблице 2.

Из 297 больных, исходно включенных в исследование, выбыли 23 человека: 13 больных (5%) — из ОГ, 10 (17%) — из ГС (р=0,02); причины: 10 человек — нежелание продолжать ФТ, 5 — трансплантация сердца, 6 — госпитализация по причинам, не связанным с ХСН, 2 — госпитализация, связанная с декомпенсацией ХСН на фоне острой респираторной вирусной инфекции. Из всех этих больных 10 человек вышли из исследования по причине отсутствия комплаенса: в ОГ — 3 человека, в ГС — 7. Таким образом, завершили исследование в ОГ — 224 (95%), в ГС — 50 (83%) пациентов.

Исходно пациенты в исследуемых группах не отличались по возрасту, индексу массы тела, ФВ ЛЖ. В ОГ исходно было больше мужчин, больше больных после сердечной ресинхронизирующей терапии.

Увеличение скорости ходьбы на уровне ЛП после 3 мес. ФТ зарегистрировано у 94% (210 человек) ОГ. В ГС через 3 мес. режим ФТ пересчитывали по 60% VO_2peak, увеличение скорости ходьбы на этом уровне после 3 мес. ФТ зарегистрировано у 70% больных ГС (35 человек).

Результаты ФТ. Выраженность ХСН уменьшилась в обеих группах, но динамика была более явной в ОГ, где II ФК достигли 75% пациентов (в ГС — 44%, р=0,003).

В ОГ в большей степени, чем в ГС, увеличилась ТФН (табл. 3): VO_2ЛП повысилось на 24% и 15% (p=0,005), соответственно; и VO_2peak — на 45% и на 17%, соответственно (p=0,0017). VO_2peak увеличился на ≥10% у 210 (94%) больных ОГ и у 35 (70%) больных ГС. Активность ЭРф (по ΔVE) снизилась на ≥15% у 230 (97%) больных ОГ и у 31 (63%) больного ГС.

В настоящем исследовании прирост VO_2ЛП в ходе ФТ сопровождался снижением абсолютного количества моноцитов периферической крови (r=-0,8, p=0,01).

Связь ЭРф и изучаемых показателей. Исходно по результатам корреляционного анализа выявили значимые прямые связи между: активностью ЭРф (по ΔVE) и VO_2peak (r=-0,67, p=0,001), ЭРф (по ΔVE) и биологическими резервами адаптации к ФН (VO_2ЛП) (r=-0,72, p=0,001), ЭРф (по ΔVE) и абсолютным количеством моноцитов периферической крови (r=0,42, p=0,02). Выявлены слабые, но статистически значимые связи активности ЭРф с возрастом и наличием ФП, r=0,21, p=0,03 и r=0,34, p=0,01, соответственно. Связи выраженности ЭРф и этиологии ХСН (r=0,2, p=0,05), пола (r=0,18, p=0,06), ФВ ЛЖ (r=0,22, p=0,05) не зарегистрировали (рис. 1).

После проведения ФТ у больных ОГ показано более выраженное, по сравнению с больными ГС, снижение активности ЭРф (табл. 3), в ОГ: по уровню ДАД — на 40%, по VE — на 53%, по VCO₂ — на 38%, а в ГС — на 21%, 23% и 15%, соответственно (рVE=0,001, рДАД=0,002, pVCO₂=0,04) (табл. 3). После завершения периода ФТ, когда у части пациентов ФК ХСН снизился до II (NYHA), была выявлена прямая ассоциация величины ЭРф (по ΔVE) с большей выраженностью ХСН (r=-0,57, p=0,01) и связи между снижением активности ЭРф (по ΔVE), повышением показателей VO_2ЛП (r=-0,55, p=0,001), VO_2peak (r=0,49, p=0,001), снижением содержания моноцитов (r=0,63, p=0,01) (табл. 3).

Обсуждение

В настоящем исследовании показана большая эффективность тренировочной ходьбы, рассчитанной на основании определения ЛП, в отношении активности ЭРф, выраженности ХСН, ТФН и активности системного воспаления.

Объектом нашего исследования были пациенты с выраженной ХСН (III ФК, NYHA), вследствие сниженной систолической функции ЛЖ находящиеся в стабильном состоянии на фоне оптимизированной комплексной терапии. Мы обнаружили статистически значимую связь ЭРф (по ΔVE) с выраженностью ХСН, поглощением кислорода на пике ФН и на уровне ЛП, а также с маркерами активности системного воспаления, тенденцию к возрастанию ЭРф (по ΔVE) у больных ХСН более старшего возраста и не выявили связей активности ЭРф с этиологией ХСН, полом исследованных и величиной ФВ ЛЖ.

Некоторые исследователи отметили у больных ХСН связь активности ЭРф с VO2peak и VE/VCO2 [6]. В работе Pardaens S, et al. (2014) при исследовании 24 больных СН с низкой ФВ было показано, что ЭРф повышается только у пациентов с декомпенсацией СН [11]. Другими исследователями, напротив, было продемонстрировано, что ЭРф повышен у больных с ХСН как в стабильном состоянии, так и в состоянии декомпенсации [12]. Notarius CF, et al. на 27 стабильных больных ХСН, получающих оптимальную медикаментозную терапию [13], и Toth MJ, et al. [14] в исследовании с участием 10 больных ХСН на оптимальной терапии, сообщали о снижении активности ЭРф на фоне ФТ. У здоровых лиц при выполнении пробы с циркуляторной окклюзией активность ЭРф не повышена [15].

Существует много свидетельств наличия связи выраженности миопатии при СН с активностью системного воспаления [16][17]. Данные нашего исследования полностью подтверждают наличие такой ассоциации у больных СН на фоне сниженной систолической функции ЛЖ, компенсированной на уровне III ФК: прямые взаимосвязи активности ЭРф с показателями активности системного воспаления, и обратные — с VO_2ЛП и VO2peak, являются доказательством тесных патогенетических взаимоотношений между этими паттернами прогрессирования ХСН.

Возможность частичной инволюции как выраженности ЭРф в обеих группах на 15-53%, так и хронического воспаления в ОГ (>20%) выявлена на фоне длительных ФТ. Вероятно, уменьшение активности ЭРф является триггером снижения активности ренин-ангиотензиновой системы, симпатической нервной системы и хронического воспаления.

Выбор того или иного метода тренировок с целью модуляции ЭРф остается открытым вопросом. Мы провели сравнение двух подходов к подбору нагрузки для ФТ. Более выраженная клиническая динамика,
наряду с более серьёзным улучшением показателей потребления кислорода и более значимой понижающей модуляцией ЭРф были продемонстрированы у пациентов, ФТ которых проводились при учете динамики потребления кислорода на уровне ЛП — VO_2ЛП (8). Лактат рассматривается [18] как координатор метаболизма, лимитирующий переносимость ФН вследствие развития усталости, поэтому величину VO_2ЛП мы выбрали в качестве основы для расчета режима ФТ в режиме “без утомления”. Такой режим сохраняет приверженность ФТ и позволяет плавно повышать нагрузку. Недавние исследования [18] подтвердили важность выделения порога биологических резервов, основанного на оценке VO_2ЛП. Персонифицированные ФТ, режим которых рассчитывали на основании оценки VO_2ЛП, способствуют активации экспрессии генов, ответственных за целостность мышечных волокон, в механодетекцию и механотрансдукцию [19], а также сопровождаются регенерацией поперечнополосатой мышечной ткани [20], нормализацией обменных процессов в мышечных волокнах [20].

Значимое воздействие ФТ на активность ЭРф раскрывает еще один механизм позитивного влияния инверсии миопатии на течение СН, которая в ходе комплексного воздействия, включающего максимально возможную медикаментозную коррекцию, создает дополнительный положительный эффект в отношении клинической выраженности ХСН и “золотого стандарта” оценки ее тяжести — показателя VO_2peak. Изучение и персонификация подходов к модуляции ЭРф может открыть перспективы оптимального контроля нейрогуморальной активности и выраженности хронического воспаления, которые сохраняются даже на фоне современной комплексной терапии у больных ХСН.

Применение методики расчета режима ФТ на основании определения ЛП в клинической практике позволило персонифицированно рассчитать режим ФТ. Использование персонифицированного подхода в расчете режима ФТ обеспечивает предупреждение развития мышечного утомления и возможность назначения более длительных ФТ. Это может способствовать интенсификации процессов аэробного окисления в мышечном волокне, увеличению ТФН.

В настоящем исследовании показано, что активность ЭРф может служить диагностическим маркером выраженности ХСН и терапевтической мишенью при ХСН.

Ограничения исследования. Исследованы больные только с ХСН, не страдающие сахарным диабетом, кахексией или ожирением, в терапии которых не использовали блокаторы рецепторов ангиотензина, ингибиторы неприлизина и препараты класса селективных ингибиторов почечного натрий-глюкозного ко-транспортера. Для оценки активности системного воспаления анализировали только некоторые маркеры, доступные при рутинном исследовании.

Заключение

1. У пациентов с ХСН III ФК, находящихся в стабильном состоянии и получающих максимально возможную болезнь-модифицирующую терапию, активность ЭРф повышена и связана с ФК СН, ТФН, активностью системного воспаления.

2. В ходе физической реабилитации уменьшение активности ЭРф сопровождается снижением ФК СН, повышением ТФН, более выраженным на фоне персонифицированных аэробных тренировок, режим которых рассчитывали с помощью определения ЛП.

Благодарности. Авторы выражают благодарность за помощь в работе над статьей Галагудза М. М. и Михайлову Е.Н.

Отношения и деятельность. Исследование было поддержано грантом Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение № 075-15-2020-800).