Ранние маркеры формирования патологического ремоделирования левого желудочка у больных после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST по результатам speckle tracking эхокардиографии

Раннее патологическое ремоделирование (ПР) левого желудочка (ЛЖ) после инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) вызывается воспалительным процессом с координированной активацией генов, ответственных за транскрипцию серии цитокинов и адгезивных молекул [1][2]. В конечном счете это приводит к деградации экстрацеллюлярного матрикса миокарда и уменьшению мышечных пучков в зоне ИМ [3]. Со временем происходит истончение миокарда и повышение напряжения стенок ЛЖ вследствие увеличения систолической и диастолической нагрузки. Таким образом, ЛЖ меняет свою геометрию и дилатируется. Для ремоделирования характерны усиленный синтез сократительных белков и коллагена, изменение желудочковой реконструкции.

Первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) произвело революцию в лечении пациентов с ИМпST [4]. Однако даже после экстренного ЧКВ у части больных появляются признаки ремоделирования, несмотря на отсутствие остаточных стенозов и восстановление кровотока в инфаркт-связанной артерии [5].

Развитие ремоделирования ЛЖ является основной причиной появления и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) и жизнеопасных аритмий. В связи с этим безусловный интерес представляет изучение и прогнозирование данного патологического процесса для выявления лиц с высоким риском развития кардиальных осложнений и смерти от сердечно-сосудистых причин в среднесрочном постинфарктном периоде.

Целью работы являлся поиск ранних предикторов формирования патологического постинфарктного ремоделирования у больных, перенесших ИМпST, с помощью метода speckle tracking эхокардиографии (STE).

Материал и методы

На базе Пензенской областной больницы им. Бурденко проводили проспективное одноцентровое исследование с включением пациентов с ИМпST, госпитализированных в отделение неотложной кардиологии. Работа проведена в рамках клинического исследования с идентификационным номером NCT02590653 (clinicaltrials.gov). Локальный этический комитет Пензенского университета одобрил образцы исходной документации и протокол исследования.

Критерии включения: возраст от 35 до 65 лет, ИМпST, подтвержденный уровнем кардиоспецифических ферментов в диагностически значимом диапазоне, результатами электрокардиографии (ЭКГ), данными коронароангиографии (один гемодинамически значимый стеноз коронарной артерии, при стенозе других не >50%, ствола левой коронарной артерии — не >30%). Критерии исключения: предшествующие ИМ в анамнезе, ХСН выше I функционального класса, неконтролируемая артериальная гипертензия, не синусовый ритм, тяжелые сопутствующие патологии, плохая визуализация эхокардиограммы.

Всего в итоговый анализ вошло 114 больных, из них 100 (88,6%) лиц мужского пола, средний возраст которых составил 52 (44; 58) года. Большинство включенных в исследование имели повышенную массу тела — 27,2 (24,6; 29,2) кг/м2. Ишемическая болезнь сердца ранее выявлялась у 21 (18,4%) пациента; 58 (50,9%) указывали на наличие артериальной гипертензии; у 5 (5,6%) имелся сахарный диабет 2 типа, не требующий лечения инсулином. Заболевания сердечно-сосудистой системы у близких родственников имели 48 пациентов (42,1%), табакозависимость — 73 (64,0%).

Первичному ЧКВ подверглись 44 (38,6%) пациента. Тромболитическая терапия (ТЛТ) с последующим выполнением ЧКВ проведена у 70 (61,4%). Таким образом, реваскуляризация проведена 100% больных. Время от начала ангиозного приступа до проведения ТЛТ составило 2 (1,3; 4,3) ч, до ЧКВ — 6,3 (3,5; 9,9) ч.

По данным ЭКГ признаки переднего ИМ установлены у 66 больных (57,9%) и у 48 (42,1%) выявлен ИМ задней стенки ЛЖ.

Период наблюдения составил 48 нед. Полный спектр обследования проводили на 12, 24 и 48 нед. наблюдения. Клинический статус определяли с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС). С 12 нед. пациенты выполняли тест с 6-мин ходьбой (ТШХ).

Двумерная трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на ультразвуковом сканере MyLab Esaote (Италия). Методом индексирования к площади поверхности тела определяли индекс конечно-диастолического объема (иКДО) и индекс конечно-систолического объема (иКСО) ЛЖ. Величину фракции выброса (ФВ) ЛЖ (%) рассчитывали по модифицированному методу Симпсона.

Для количественной оценки сократительной способности миокарда ЛЖ использовали ультразвуковую методику STE (программное обеспечения X-Strain™). Полученные пиковые значения для каждого сегмента ЛЖ усреднялись для регистрации глобальных параметров: глобальная продольная деформация (GLS) (%), глобальная циркулярная деформация (GCS) (%), глобальная радиальная деформация (GRS) (%) и параметры ротационной механики (базальная ротация (Rot bas), апикальная ротация (Rot apex), скручивание ЛЖ/Twist, выраженные в градусах).

Для изучения особенностей постинфарктного периода на фоне изменения геометрии ЛЖ пациентов делили на группы: пациенты с патологическим постинфарктным ремоделированием “ПР” и пациенты без ПР “БПР” в течение 12 мес. после индексного события. ПР считали увеличение иКДО >20% и/или иКСО >15% в любой визит по сравнению с исходным уровнем, измеренным на 7-9-е сут. Выявляли: раннее ремоделирование — развивается в течение 3 мес. после ИМпST; среднесрочное ремоделирование — до 6 мес.; позднее ремоделирование — до 12 мес. наблюдения [5].

При поступлении в стационар у больных определяли уровень тропонина-I на анализаторе Architect I2000. На 7-9 сут., 24 и 48 нед. оценивали уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) в крови на анализаторе Olympus AU480.

Больные получали лечение согласно российским рекомендациям по ведению больных ИМпST [6].

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью лицензионной версии Statistica 13.0 компании StatSoftInc (США). При сопоставлении качественных признаков применяли критерий χ2 для несвязанных выборок, МакНемара — при парном сравнении. Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с применением критерия Ньюмена-Кейлса использовался при оценке динамики номинальных значений параметров. Все значения количественных признаков приведены с указанием 95% доверительного интервала (ДИ). Анализ с построением ROCкривых применяли для определения диагностических пороговых уравнений с использованием ROC (receiver operating characteristic). Для изучения влияния независимых переменных на развитие патологического постинфарктного ремоделирования, учитывая временные рамки, использовали множественную логистическую регрессию Кокса.

Результаты

Из 135 включенных в исследование больных, 20 (14,8%) человек его не закончили: 6 — выбыли из-за низкой приверженности к лечению; 4 — сменили место жительства, 10 — исключены из-за низкого качества эхокардиографического изображения. За время наблюдения умерло 2 пациента, один на 16-е сут. от разрыва миокарда; второй на 42-ой нед. от отека легких по данным аутопсии. Таким образом, на 48 нед. исследование закончили 113 пациентов (79,7%) и 1 пациент прошел 3 визита и его данные включены в итоговый анализ.

Из 114 человек в группу “БПР” вошло 69 (60,5%) больных, а в группу “ПР” — 45 (39,5%) (табл. 1). Раннее ремоделирование выявлено у 24 (53,3%) человек, среднесрочное — у 15 (33,4%) и у 6 (13,3%) — позднее ремоделирование. Группы “ПР” и “БПР” не различались по гендерному составу, антропометрическим параметрам, факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний, объему медикаментозной терапии (табл. 1).

Через 6 мес. среди пациентов с ПР выявлено 11 (24,4%) больных с ХСН с низкой ФВ, а в группе “БПР” — 3 (4,3%) (р=0,001). Больных с ХСН с умеренно сниженной ФВ ЛЖ в группе “ПР” было 27 (60%), а в группе “БПР” — 15 (21,7%) (р<0,001). Наконец, ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ в группе “ПР”выявлена у 7 (15,6%), в группе “БПР” — у 28 (40,6%) (р=0,006) человек. Таким образом, в группе “ПР” ХСН наблюдалась у 100% больных, а в группе “БПР” 23 (33,3%) пациента не имели признаков ХСН.

Анализ уровня высокочувствительного тропонина-I выявил более высокие значения в группе с ПР 377,1 (95% ДИ 284,5-1038,7) vs 235,8 (95% ДИ 32,3- 503,9) нг/мл (р<0,01). Уровень BNP, измеренный на 7-9-е сут., был значительно больше в группе “ПР” — 240,2 (95% ДИ 104,6-375,8) пг/мл vs 83,4 (95% ДИ 61,4-105,3) пг/мл (р<0,01) у пациентов БПР. В обеих группах происходило значимое снижение BNP (р<0,01), однако на всех визитах в группе “ПР” уровень BNP был выше (р<0,01).

Отличий по среднему количеству баллов ШОКС на 7-9-е сут. в группах не выявлено. Необходимо отметить, что со временем, уже к 12-й нед., наблюдался прирост баллов в обеих группах с сохранением отрицательной динамики до 24-й нед. (p<0,05). С 24-й нед. в группе “БПР” выявили положительную динамику (p<0,05), тогда как в группе “ПР” баллы росли (p<0,05). К концу обследования группы стали различаться: 1,14 (95% ДИ 0,89-1,4) у пациентов “БПР” vs 1,91 (95% ДИ 1,47-2,71) группы “ПР” (p<0,01).

По результатам ТШХ через 6 мес. у обследуемых с ПР зарегистрировали среднюю дистанцию 489,5 (95% ДИ 454,7-524,4) м по сравнению с пациентами “БПР” — 535,5 (95% ДИ 515,5-555,6) м (р=0,01).

Особого внимания заслуживает изучение деформационных и ротационных характеристик миокарда ЛЖ (рис. 1). В группе “ПР” отмечалось снижение GLS и GCS к 24-й нед. (р<0,001), а GRS, вероятно, обусловливала относительную компенсацию инотропной функции, однако и она снизилась к концу обследования на 18,6% (р<0,001). Кроме того, выявили ухудшение скручивания ЛЖ к 48-й нед. (р<0,001) за счет уменьшения апикальной ротации.

У больных группы “БПР” отмечалось улучшение GLS и GCS к концу наблюдения (р<0,001), тогда как GRS увеличилась раньше, уже к 24-й нед., на 13% (р<0,001) с сохранением положительной динамики к 48-й нед. обследования (рис. 1). Вероятно, более раннее улучшение радиальной деформации в данной группе связано с тем, что регенеративные процессы в циркулярном среднем слое миокарда протекают быстрее из-за лучшего кровоснабжения и повреждается он меньше субэндокардиального. Ротационные характеристики в динамике существенно не изменились.

Межгрупповой анализ параметров деформации и ротации уже на 7-9-е сут. показал отличие между группами по ряду параметров (p<0,01), кроме GRS и Rot apex. Статистически значимое различие этих параметров зафиксировали к 12-й нед. обследования (p<0,01). Следовательно, и это необходимо подчеркнуть, все рассматриваемые характеристики биомеханики сердца были лучше у лиц БПР (p<0,01).

Для выявления деформационных характеристик, отражающих развитие постинфарктного ПР, проведен ROC-анализ (табл. 2). Было установлено, что в раннем периоде ИМ каждый из таких показателей, как GLS <11,7%, GCS <12,4% и снижение до 7,8⁰ Twist c высокой чувствительностью и специфичностью прогнозирует развитие постинфарктной патологической дилатации (рис. 2). GRS и Rot apex не имеют диагностической значимости в остром периоде ИМпST.

Для более подробного изучения независимых переменных основных параметров ЭхоКГ и всех показателей деформационной и ротационной биомеханики, как маркеров неблагоприятного ремоделирования в период до 48 нед., был проведен множественный регрессионный анализ Кокса [7]. После пошагового отбора с учетом корреляционных взаимосвязей в регрессионную модель вошли 3 переменные (GLS, GRS, иКДО) с определенным порядком включения на основании предсказательной способности предикторов (p<0,0001) (табл. 3). Однофакторная модель каждого критерия из данной модели продемонстрировала статистическую значимость только для GLS (p<0,0001) с критерием максимального правдоподобия (397,1) более высоким, чем многофакторная модель (385,0). Модель обладает большей предсказательной способностью, если значения этого показателя уменьшаются [8].

Обсуждение

Известно, что постинфарктное ремоделирование, включающее сложные взаимодействия клеточных и гуморальных механизмов и приводящее к структурной перестройке сердца, является основной причиной развития ХСН у пациентов после ИМ [9][10]. В ряде исследований показано, что у 30-48% больных происходит патологическое постинфарктное ремоделирование, вследствие чего качество жизни у них значительно страдает, часто развивается симптомная ХСН и регистрируется увеличение смертности [5][11][12]. Распространенность патологического постинфарктного ремоделирования зависит от используемых ЭхоКГ-критериев. Во всех исследованиях учитывается прирост иКДО или иКСО от исходных значений, однако пороговый уровень с течением времени менялся. Так, в ранних работах встречался прирост иКДО на 8% или на 15% [13][14]. В настоящее время используются более строгие критерии [5]. Также на данные о распространенности влияют временные рамки для диагностики ремоделирования. Поскольку синдром отражает перманентный процесс, протекающий весь год после ИМпST, диагностика определяется дискретностью проведения обследований. Оптимальными можно считать проведение обследования каждые 3 мес., что позволяет получить представление о доле больных, у которых это осложнение развилось на 3, 6, 9 и 12-й мес. постинфарктного периода.

Как установлено в ходе настоящего исследования, у большинства из тех, у кого развилось ПР, это произошло на протяжении первых 12 нед., что согласуется с результатами Van der Bijl P, et al. [5].

По сравнению с группой “БПР” в группе “ПР” была выявлена более высокая доля пациентов с ХСН с низкой ФВ ЛЖ (24,4%) и ХСН с умеренно сниженной ФВ ЛЖ (60%) (р<0,01). Развитие ПР сопровождалось тяжелым течением постинфарктного периода, о чем свидетельствовало увеличение баллов по шкале ШОКС, сниженная толерантность к физической нагрузке по ТШХ, более высокий уровень BNP. Согласно результатам ранее проведенных клинических исследований, постинфарктное ремоделирование ассоциировано с большим размером инфаркта и/или трансмуральностью ИМ, микрососудистой обструкцией, миокардиальным кровоизлиянием и возрастом пациента [15]. В ходе настоящего исследования тяжесть клинического состояния была обусловлена обширной зоной поражения миокарда у пациентов с передним распространенным ИМ по данным ЭКГ; более высоким уровнем тропонина-I; низким значением индекса локальной сократимости по данным ЭхоКГ.

Изучение динамики деформационных и ротационных свойств ЛЖ расширяет представления о механизмах постинфарктного ремоделирования [14][16]. В группе “ПР” к 24-й нед. выявили отрицательную динамику GLS и GCS, при этом средний слой миокарда, ответственный за GRS, по-видимому, обусловливал относительную компенсацию инотропной функции. Однако к 48-й нед. зарегистрировали снижение сократимости средних циркулярных волокон, что нашло отражение в ухудшении радиальной деформации. Важно отметить, что уменьшилась только апикальная ротация, и это повлияло на ухудшение скручивания к 48-й нед. Очевидно, последнее связано с доминированием пациентов, перенесших передний распространенный ИМ с переходом на верхушку ЛЖ.

В группе БПР наблюдали положительную динамику GLS и GCS к концу наблюдения; при этом GRS увеличилась раньше, уже к 24-й нед. на 13% с сохранением положительной динамики к 48-й нед. обследования. Объяснить это можно тем, что у большинства пациентов данной группы был нетрансмуральный ИМ, в меньшей степени затрагивающий средний циркулярный слой мышц, поэтому регенеративные процессы протекали лучше. Ротационные характеристики в динамике не изменились. Благоприятная эволюция биомеханических параметров, очевидно, ассоциировалась с восстановлением функции “оглушенного миокарда” и регрессом постинфарктного ремоделированием ЛЖ. Эффект обратного ремоделирования наблюдали и в других работах, причем в некоторых из них была установлена прогностическая ценность параметров деформации и ротации в изучении этого процесса [17].

Следует подчеркнуть, что межгрупповой анализ на 7-9 сут. ИМпST по параметрам STE установил значимые различия практически по всем показателям: GLS, GCS, Rot apex, Twist. Ранее в ряде публикаций отмечалось, что значения параметров STE являются более тонкими маркерами контрактильной функции ЛЖ, отражающими субклиническую дисфункцию раньше, чем традиционные параметры ЭхоКГ [14][17].

Поскольку отдельные деформационные характеристики миокарда отражают распространенность и глубину некроза после ИМпST [18], можно предположить возможность их использования для прогнозирования ремоделирования ЛЖ. В литературе, однако, имеются единичные сообщения, посвященные данной проблеме. В представленной нами работе на однородной когорте больных с ИМпST было доказано, что методика STE в ранние сроки ИМ позволяет предсказывать высокий риск развития ПР. GLS <11,7%, GCS <12,4% и снижение до 7,8⁰ Twist на 7-9-е сут. заболевания являются независимыми высокочувствительными и высокоспецифичными предикторами постинфарктной патологической дилатации. Наиболее высокой прогностической ценностью обладала GLS, что было установлено и по результатам однофакторного регрессионного анализа. Полученные данные согласуются с рядом других работ, которые также выявили преимущества GLS, обладающего лучшей прогностической способностью в отношении неблагоприятного ремоделирования [14][17]. Важно отметить высокую чувствительность построенной нами многофакторной модели Кокса: сниженная GLS в сочетании с более высокими показателями GRS и иКДО прогнозировала увеличение риска развития патологического постинфарктного ремоделирования на 10% в течение года после ИМпST.

Заключение

1. Развитие патологического постинфарктного ремоделирования в течение первого года после ИМпST сопровождалось снижением всех деформационных характеристик, ухудшением апикальной ротации и скручивания ЛЖ, что приводило в 100% случаев к появлению ХСН.

2. Оценка деформационных и ротационных свойств миокарда в острый период ИМ позволяет предсказывать группу высокого риска для развития ПР. GLS <11,7%, GSC <12,4% и снижение Twist до 7,8⁰ ЛЖ были независимыми высокочувствительными и специфичными предикторами ПР.

3. По результату многофакторного регрессионного анализа установлены ранние предикторы постинфарктной патологической дилатации: сниженная GLS в сочетании с более высокой GRS и иКДО ЛЖ.

Отношения и деятельность. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта № 19-315-90031/19.