Роль маркеров фиброза в оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных сердечной недостаточностью

Несмотря на успехи, достигнутые в  диагностике и  лечении пациентов с  хронической сердечной недостаточностью (ХСН), распространенность этой патологии во всем мире возрастает с каждым годом, в  основном из-за увеличения продолжительности жизни населения и  успешного лечения сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), включая инфаркт миокарда (ИМ), гипертонию, пороки сердца и  т.д. [1]. Тем не менее, ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) остается ведущей причиной ССЗ и  смертности во всем мире [2], при этом фиброз миокарда приводит к  увеличению жесткости стенок сердца, снижению сократительной способности, ухудшению сердечного выброса и, в  конечном итоге, развитию систолической дисфункции ЛЖ [3]. Галектин-3 представляет собой β-галактозид-связывающий лектин, циркулирующие уровни которого при ССЗ связаны с  развитием воспалительного процесса и  последующего фиброза миокарда [4]. В  нескольких исследованиях установлена прогностическая роль галектина-3 в  отношении риска развития сердечно-сосудистой смертности и  повторных госпитализаций при ХСН [5]. Однако имеются противоречивые данные о роли галектина-3 в оценке риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий (ССС), включая желудочковую тахиаритмию (ЖТ) и  внезапную сердечную смерть (ВСС), в частности, у больных с перенесенным ИМ и сниженной ФВ ЛЖ [6].

В настоящее время автоматические имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (АИКД) используются для предотвращения ВСС у  пациентов с  ЖТ или фибрилляцией желудочков (ФЖ), а  также у тех, кто подвержен высокому риску возникновения данных аритмий [7]. Однако польза АИКД в  отношении снижения смертности может быть менее очевидной из-за снижения продолжительности жизни больных, особенно, с  тяжелой систолической дисфункцией, и  того факта, что в  большинстве случаев пациенты не получают оптимальную медикаментозную терапию для лечения ХСН [8]. Для оптимизации тактики ведения данной когорты больных клинические исследования последних лет направлены на выявление потенциально новых предикторов высокого риска развития неблагоприятных CCC, включая ЖТ и ВСС, в дополнение к уже установленным факторам риска.

Целью нашего исследования была оценка прогностической роли галектина-3 и  комбинации биомаркеров (галектин-3, растворимый ST2 (sST2) и Nконцевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP)) в  стратификации риска развития неблагоприятных CCC, включая ЖТ и ВСС, у больных с  ХСН после имплантации АИКД в  течение 12-мес. наблюдения.

Материал и методы

Исследование было выполнено в  соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Научно-исследовательского института кардиологии, Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук (протокол № 93 от 25  мая 2012г). Информированное письменное согласие было получено от всех пациентов до включения в исследование.

Данное исследование являлось проспективным наблюдательным одноцентровым. В  исследование было включено 57 пациентов (41 мужчина, средний возраст 65 [ 59; 68] лет) со стабильной ишемической болезнью сердца и  ХСН II-III функционального класса по NYHA и  ФВ ЛЖ 34 [26; 40]%. Показаниями для имплантации АИКД были пароксизмы ЖТ, сопровождавшиеся синкопальным состоянием или выраженными нарушениями гемодинамики, не связанные с  обратимыми или преходящими состояниями и  не спровоцированные физической нагрузкой (8 пациентов, 14%), или ишемическая кардиомиопатия с ФВ ЛЖ <35% и высокой вероятностью развития ЖТ (49 пациентов, 86%) [7]. Критерии исключения включали недавние ССС (<6 мес.), возраст >75 лет, острые или хронические заболевания печени, скорость клубочковой фильтрации (<30 мл/мин/1,73  м2 по CKD-EPI), тяжелое течение бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких, аутоиммунные заболевания, беременность, злокачественные новообразования или невозможность подписать форму информированного согласия.

Конечная точка являлась комбинированной и определялась как смертность от ССЗ, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия, нефатальный ИМ, реваскуляризация миокарда, дефибрилляция желудочков с помощью имплантируемого кардиовертерадефибриллятора (ИКД), прогрессирование ХСН (появление новых или ухудшающиеся симптомы/признаки ХСН, требующие внепланового усиления и/или коррекции диуретической терапии). Диагноз ЖТ подтверждался с помощью суточного мониторирования электрокардиограммы как ≥3 последовательных эктопических желудочковых сокращений с частотой ≥120 уд./мин или дефибрилляцией желудочков с помощью ИКД. ВСС определяется как смерть по сердечно-сосудистой причине, которая наступала в течение одного часа после появления симптомов.

Уровни sST2, NT-proBNP и галектина-3 измеряли в образцах сыворотки с помощью иммуноферментного анализа (анализ Presage® ST2, Critical Diagnostics, США; Biomedica immunoassays, Австрия; BG Medicine, США).

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программ STATISTICA 10.0 и MedCalc 11.5.0.0. Для проверки статистических гипотез при сравнении двух независимых групп использовали критерий Манна-Уитни. При анализе качественных признаков проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия χ2 Пирсона. Для выявления предикторов развития неблагоприятных ССС использовали ROC-анализ с построением характеристических кривых и расчетом площади под кривой (AUC). Для выявления факторов, оказывающих значимое влияние на течение и прогноз заболевания, производился расчет отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Данные представляли в виде медианы (Me) и межквартильного интервала (Q — 25-й и 75-й процентили). Критический уровень значимости p-value для всех используемых процедур анализа принимали равным 0,05. Статистическая мощность исследования составила 95,9%, с учетом значения ошибки 1 типа (альфа), равной 0,05.

Результаты

По данным ROC-анализа установлено, что у больных ХСН ишемического генеза с АИКД галектин-3 может рассматриваться в качестве биомаркера, позволяющего с высокой степенью вероятности прогнозировать неблагоприятные ССС (рис. 1). “Точкой отсечения” — cut off, характеризующей развитие неблагоприятных ССС (чувствительность 67,5%; специфичность 70,6%; AUC=0,72; p=0,0014), является концентрация галектина-3 ≥11,6 нг/л.

Согласно данным ROC-анализа все больные были разделены на 2 группы в зависимости от “cut off” галектина-3: в 1 группу вошли 29 больных с уровнем галектина-3 ≥11,6 нг/л, во 2 группу — 28 пациентов с уровнем галектина-3 <11,6 нг/л. Клиникодемографическая характеристика больных ХСН с АИКД представлена в таблице 1. Все пациенты получали оптимальную медикаментозную терапию, а дозировки препаратов были дотитрованы до максимально переносимых.

Пациенты с гиперэкспрессией галектина-3 (≥11,6 нг/л) имели более длительный анамнез ХСН (p=0,003), более высокие уровни sST2 (р<0,001) и NT-proBNP (р=0,004), а также более высокую частоту пароксизмов ЖТ в анамнезе (р=0,022). По остальным клинико-демографическим характеристикам группы были сопоставимы на момент включения в исследование (табл. 1).

Установлено, что для стратификации риска развития неблагоприятного течения ХСН у больных после имплантации АИКД в течение 12 мес. наблюдения в качестве прогностических факторов можно рассматривать все три биомаркера (рис. 1). Повышение уровня NT-proBNP ≥1046,6 пг/мл (p=0,009), sST2 ≥34,43 нг/мл (p<0,0001) и галектина-3 ≥11,6 нг/л (p=0,0014) позволяло прогнозировать высокий риск развития неблагоприятных ССС. Так, в частности, гиперэкспрессия NT-proBNP увеличивала риск развития неблагоприятных ССС в 1,3 раза (log(NT-proBNP) ОШ 1,27; 95% ДИ 0,89-2,21; p=0,036), галектина и sST2 — в 3 раза (log(галектин-3) ОШ 3,12; 95% ДИ 2,67-4,11; p<0,001 и log(sST2) ОШ 3,06; 95% ДИ 2,89-3,17; p<0,0001).

Определение комбинации sST2 и галектина-3 увеличивало прогностическую значимость анализа, тогда как добавление NT-proBNP к биомаркерам sST2 и галектину-3 (p<0,0001) не улучшало точность стратификации риска (рис. 1).

По результатам анализа по Каплану-Майеру (рис. 2) установлено, что частота наступления неблагоприятных ССС в группах различалась (p<0,001). Неблагоприятные ССС в течение года развились значительно чаще в 1 группе — у 22 (82,8%) пациентов, а во 2 группе — у 15 (53,6%) больных (табл. 2). 

В течение периода наблюдения у 19 (33,3%) пациентов зарегистрированы пароксизмы ЖТ, а 11 больных (19,3%) внезапно умерли в течение периода наблюдения (табл. 2). По основным клинико-демографическим параметрам группы были сопоставимы. Однако при анализе роли изучаемых биомаркеров в группе пациентов, перенесших пароксизмы ЖТ, купированные срабатыванием ИКД, или погибших от них в течение последующих 12 мес. наблюдения после имплантации АИКД, мы выявили, что содержание галектина-3 у этих пациентов было выше (p<0,00001) на 49,3% по сравнению с больными без данных CCC (20,7 [ 18,9; 39,0] нг/мл и 10,5 [ 7,7; 14,8] нг/мл, соответственно). При проведении многофакторного регрессионного анализа установлено, что только повышенная экспрессия галектина-3 являлась независимым прогностическим маркером развития пароксизмов ЖТ, приводящих к срабатыванию ИКД, и ВСС у пациентов с ХСН ишемического генеза после имплантации АИКД в течение 12-мес. периода наблюдения (ОШ 3,72; 95% ДИ 1,18-11,71; p=0,00001). По данным ROC-анализа установлено, что уровень галектина-3 ≥16,6 нг/л (p=0,0001) можно рассматривать в качестве маркера развития ЖТ, вызывающей срабатывание ИКД для ее купирования, и ВСС в течение 12 мес. у больных ХСН ишемического генеза с АИКД (рис. 3), тогда как sST2 и NTproBNP не показывали схожие характеристики.

Обсуждение

Сердечная недостаточность является серьезной проблемой общественного здравоохранения, распространенность которой составляет от 5,8 до 6,5 млн в США [8], ~8,1 млн в России [9] и 26 млн во всем мире [10]. Сердечная недостаточность со сниженной ФВ ЛЖ возникает в результате сократительной дисфункции ЛЖ, вызванной прогрессирующими структурными и функциональными изменениями, при этом фиброз миокарда, являясь одним из патогенетических путей развития и прогрессирования ХСН, тесно связан с манифестацией желудочковых аритмий [3].

Галектин-3 представляет собой β-галактозидсвязывающий лектин, циркулирующие уровни которого связаны с развитием воспалительного процесса и фиброза миокарда при ССЗ [5]. В ряде исследований установлена прогностическая роль галектина-3 в отношении риска развития сердечно-сосудистой смертности и повторных госпитализаций при ХСН [6]. Однако имеются противоречивые данные о прогностической роли галектина-3 по сравнению с другими биомаркерами, такими как NT-proBNP, тропонин I и sST2 в оценке риска развития неблагоприятных ССС, включая ЖТ и ВСС, в частности, у больных с перенесенным ИМ в анамнезе и сниженной ФВ ЛЖ [11]. Например, в одном из исследований было показано, что галектин-3 и BNP имели больше значения в отношении стратификации риска для пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ [12]. В другом исследовании галектин-3 показал меньшую прогностическую ценность, чем sST2, для отдаленной стратификации риска амбулаторных пациентов с ХСН независимо от ФВ ЛЖ [13]. В других исследованиях установлено, что sST2 может быть более полезным для долгосрочного мониторинга больных ХСН [14], а галектин-3 — для диагностики ремоделирования сердца при ХСН. Zhang Y, et al. (2015) выявили, что галектин-3 был недостаточно эффективным в качестве предиктора для оценки внезапной или внутрибольничной смертности, тогда как комбинация галектина-3 и NT-proBNP значительно улучшала реклассификацию для общей смертности и смертности от ССЗ у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ [15]. В то же время имеются доказательства того, что комбинация галектина-3 и ST2 может использоваться для диагностики системного фиброза у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН.

В нашем исследовании было показано, что галектин-3 является предиктором неблагоприятных ССС у больных ХСН ишемического генеза в течение 12-мес. периода наблюдения после имплантации АИКД. При этом комбинированная оценка биомаркеров sST2 и галектина-3 повышала прогностическую ценность анализа, тогда как добавление NT-proBNP не улучшало стратификацию риска. Объяснение этого факта, возможно, следует искать в патофизиологии данных биомаркеров. В частности, синтез и секреция NT-proBNP определяется перерастяжением кардиомиоцитов и вероятно, что систолическая дисфункция и распространенный фиброз миокарда приводят к истощению продукции NT-proBNP, поэтому этот биомаркер менее эффективен для стратификации риска в данной когорте больных. Экспрессия же sST2 и галектина-3 обусловлена пролиферативным эффектом макрофагов и фибробластов в сердце в ответ на патологические изменения, вызванные хроническими заболеваниями и/ или острыми повреждениями, отражая процесс ремоделирования желудочков и фиброз миокарда [14]. Поэтому уровни галектина-3 и sST2 могут быть повышены у пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, а их использование для стратификации риска является более эффективным. Комбинированное применение обоих биомаркеров демонстрирует более высокую точность для прогнозирования неблагоприятных исходов в сравнении с NT-proBNP. Таким образом, полученные данные достаточно противоречивы, что делает актуальным проведение дальнейших исследований с целью уточнения роли галектина-3 в патогенезе ХСН.

В отношении галектина-3 имеются также данные о том, что повышенный уровень данного биомаркера сопровождает различные воспалительные заболевания. Так, галектин-3 облегчает проникновение иммунных клеток в ткани, может усилить адгезию лейкоцитов к ткани и способствует экстравазации лейкоцитов [4]. Кроме того, данный биомаркер обладает свойствами сильного хемоаттрактанта, привлекающего макрофаги и моноциты к месту воспаления. Последующее связывание галектина-3 с макрофагами и моноцитами приводит к усилению процессов фагоцитоза и выработке провоспалительного цитокина — интерлейкина-1. Поэтому галектин-3 играет важную роль в запуске процессов хронической воспалительной реакции и развитии фиброза, а его уровни могут отражать выраженность данных процессов [6]. При этом хроническое воспаление в тканях может привести к электрической нестабильности в кардиомиоцитах и вызвать развитие жизнеугрожающей ЖТ.

Показано, что галектин-3 может быть недорогим и легкодоступным параметром для прогнозирования ЖТ у пациентов с АИКД, в случае отсутствия возможности выполнения магнитно-резонансной томографии [11], но данное исследование включало пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. В другом исследовании оценивалась прогностическая роль галектина-3 в отношении развития ЖТ и ФЖ у пациентов с неишемической ХСН с АИКД: было установлено, что уровни галектина-3 в плазме крови можно рассматривать в качестве биомаркера для прогнозирования устойчивой ЖТ и ФЖ у пациентов с высоким риском ВСС [7].

Нами была изучена прогностическая роль галектина-3 в развитии пароксизмов ЖТ и ВСС у пациентов с ишемической ХСН после имплантации АИКД. Выявлено, что в данной когорте больных гиперэкспрессия галектина-3 ≥16,6 нг/мл связана с высоким риском развития пароксизмов ЖТ и ВСС в течение 12 мес. наблюдения после имплантации АИКД. Более того, только галектин-3 в отличие от sST2 и NTproBNP являлся независимым прогностическим маркером развития ЖТ в группе данных больных.

Заключение

Таким образом, нами была установлена прогностическая роль галектина-3 и многомаркерной стратегии (галектин-3, sST2 и NT-proBNP) в стратификации риска развития неблагоприятных ССС, включая ЖТ и ВСС, у больных с ХСН ишемической этиологии после имплантации АИКД в течение 12-мес. периода наблюдения. Показано, что определение комбинации галектина-3 и sST2 потенциально может помочь идентифицировать группу пациентов с ХСН ишемического генеза после имплантации АИКД с высоким риском неблагоприятного течения данной патологии для интенсификации и оптимизации лечения с целью уменьшения развития неблагоприятных ССС.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.