Варианты гена RBM20, ассоциированные с дилатацией левого предсердия у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса

Цель. Изучить распространенность полиморфных вариантов гена RBM20 и их взаимосвязь с  структурно–функциональными параметрами левого предсердия (ЛП)  у пациентов c сердечной недостаточностью и низкой фракцией выброса (СНнФВ) ишемической этиологии.

Материалы и методы. В исследование включено 138 мужчин в возрасте 55,8±6,6 лет  с перенесенным более 12 месяцев назад инфарктом миокарда и СНнФВ (ХСН II–IV ФК, с ФВ ЛЖ (Simpson) 25,1±7,2%).  Контрольную группу составили 384 здоровых донора.   Генотипирование двух полиморфных вариантов гена RBM20 (rs942077 и rs35141404) было проведено методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. Распространенность  полиморфных вариантов RBM20 в когорте пациентов с СНнФВ и контрольной группе не различалась. Генотип GA  rs35141404 встречался чаще среди пациентов с менее выраженным увеличением индексного объёма ЛП (ИОЛП) (р= 0,034). Минорный аллель A  rs35141404 был ассоциирован с протективным эффектом в отношении тяжелого ремоделирования ЛП, однако, данная ассоциация не достигала  порога статистической значимости.

Заключение. Для полиморфных вариантов rs942077 и rs35141404 гена RBM20 не обнаружено достоверных ассоциаций с размерами ЛП и наличием фибрилляции предсердий у пациентов с СНнФВ и постинфарктным кардиосклерозом. Отмечается тенденция к ассоциации аллеля А и генотипа GA rs35141404 c протективным влиянием в отношении ремоделирования ЛП. Полученные данные подтверждают необходимость дальнейшего поиска генотип–фенотипических взаимосвязей более широкой популяции пациентов  с ХСН ишемической этиологии  в фокусе персонализированной медицины.

1. Gerull B, Gramlich M, Atherton J, et al. Mutations of TTN, encoding the giant muscle filament titin, cause familial dilated cardiomyopathy. Nat Genet. 2002;30(2):201-4. doi:10.1038/ng815.

2. Mints Y, Yarmohammadi H, Khurram IM, et al. Association of common variations on chromosome 4q25 and left atrial volume in patients with atrial fibrillation. Clin Med Insights Cardiol. 2015;9:39-45. doi:10.4137/CMC.S21712.

3. Cox CJ, Espinoza HM, McWilliams B, et al. Differential regulation of gene expression by PITX2 isoforms. J Biol Chem. 2002;277(28):25001-10. doi:10.1074/jbc.M201737200.

4. Chinchilla A, Daimi H, Lozano-Velasco E, et al. PITX2 insufficiency leads to atrial electrical and structural remodeling linked to arrhythmogenesis. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4(3):269-79. doi:10.1161/circgenetics.110.958116.

5. Hu Z, Zou D. Genotype-phenotype associations in atrial fibrillation: meta-analysis. J Interv Card Electrophysiol. 2019;54(3):283-8. doi:10.1007/s10840-018-0484-2.

6. Jalife J, Kaur K. Atrial Remodeling, Fibrosis and Atrial Fibrillation. Trends Cardiovasc Med. 2015;25(6):475-84. doi:10.1016/j.tcm.2014.12.015.

7. Parikh VN, Caleshu C, Reuter C, et al. Regional Variation in RBM20 Causes a Highly Penetrant Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Circ Hear Fail. 2019;12(3):1-9. doi:10.1161/circheartfailure.118.005371.

8. Maatz H, Jens M, Liss M, et al. RNA-binding protein RBM20 represses splicing to orchestrate cardiac pre-mRNA processing. J Clin Invest. 2014;124(8):3419-30. doi:10.1172/JCI74523.

9. Lalande S, Mueller PJ, Chung CS. The link between exercise and titin passive stiffness. Exp Physiol. 2017;102(9):1055-66. doi:10.1113/EP086275.

10. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-104. doi:10.1093/eurheartj/ehy339.

11. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(12):1440-63.

12. Hoit BD. Left atrial size and function: role in prognosis. J Am Coll Cardiol. 2014;63(6):493505. doi:10.1016/j.jacc.2013.10.055.

13. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39.e14. doi:10.1016/j.echo.2014.10.003.

14. Лясникова Е. А., Улитин А. М., Тишкова В. М. и др. Генетические детерминанты, ассоциированные с развитием и прогнозом постинфарктного ремоделирования и хронической сердечной недостаточности. Трансляционная медицина. 2018;5(1):15-24. doi:10.18705/2311-44952018-5-1-15-24.

15. Refaat MM, Lubitz SA, Makino S, et al. Genetic variation in the alternative splicing regulator RBM20 is associated with dilated cardiomyopathy. Hear Rhythm. 2012;9(3):390-6. doi:10.1016/j.hrthm.2011.10.016.

16. Choi SH, Weng LC, Roselli C, et al. Association Between Titin Loss-of-Function Variants and Early-Onset Atrial Fibrillation. JAMA. 2018;320(22):2354-64. doi:10.1001/jama.2018.18179.