Сравнительная эффективность и безопасность микофенолата мофетила и азатиоприна в комбинации с кортикостероидами в лечении лимфоцитарного миокардита

Цель. Изучить эффективность и безопасность микофенолата мофетила (ММ) в комбинации с кортикостероидами в лечении лимфоцитарного миокардита в сравнении со стандартной комбинацией кортикостероидов и азатиоприна.

Материал и методы. В исследование включено 46 больных от 18 лет и старше с тяжелым и среднетяжелым лимфоцитарным миокардитом (34 мужчины и 12 женщин, средний возраст 53,5±13,0 лет). Диагноз верифицирован с помощью эндомиокардиальной биопсии. Давность появления симптомов составила в среднем 9,5 [4; 20,25] мес. Все больные имели хроническую сердечную недостаточность (ХСН) 3 [2,75; 3] функционального класса. В основную группу вошли 29 больных, получавших ММ по 2 г/сут., в т.ч. шестеро — вместо азатиоприна, который был отменен из-за цитопении (n=3) или недостаточного эффекта (n=3). Группа сравнения включала 17 больных, получавших азатиоприн 150 [100; 150] мг/сут. Пациенты обеих групп также получали метилпреднизолон в стартовой дозе 24 [24; 32] и 24 [24; 24] мг/сут. и стандартную терапию ХСН. У 7/2 больных в миокарде выявлен геном парвовируса В19. Во всех случаях об иммунной активности свидетельствовало повышение титров антикардиальных антител. Средний срок наблюдения составил 24 [12; 54] мес., не менее 6 мес.

Результаты. Группы были полностью сопоставимы по возрасту, исходным параметрам и объему стандартной медикаментозной терапии. В обеих группах отмечено сопоставимое достоверное возрастание фракции выброса (ФВ), с 31,2±7,6 до 44,7±8,3% и с 29±9,1 до 46±11,9%, p<0,001). Отличный ответ на лечение (прирост ФВ на 10% и более) отмечен у 68,2% и 66,7% больных, хороший (на 9-5%) — у 27,3% и 14,3%, плохой ответ (прирост менее чем на 5% или снижение ФВ) — у 4,5% и 19,0%, соответственно. В обеих группах отмечено одинаковое достоверное (p<0,01) снижение систолического давления в легочной артерии, с 36,3±12 до 28,1±6,1 мм рт.ст. в группе ММ и с 44,1±8,5 до 30,7±12,1 мм рт.ст. в группе азатиоприна, конечно-диастолического размера левого желудочка (ЛЖ) (с 6,4±0,6 до 6±0,7 см и с 6,2±0,5 до 5,8±0,6 см), конечно-диастолического объема ЛЖ (с 188,7±55,2 до 178,8±57,1 мл и с 167,8±47,5 до 163,3±61,8 мл), конечно-систолического объема ЛЖ (с 130,3±44,1 до 98,4±32 мл и с 118,1±39 до 94,1±46 мл), объема левого предсердия (с 98,3±30,3 до 86,7±32,6 мл и с 105±27,4 до 91,2±47,3 мл, p<0,05), а также степени митральной регургитации. Частота летальных исходов составила 2 (6,9%) и 2 (8,7%), трансплантации — 1 (3,4%) и 1 (4,3%) больных, конечной точки “смерть + трансплантация” — 3 (10,3%) и 2 (11,8%) без достоверных различий между группами. Наличие генома парвовируса В19 в миокарде не оказывало влияния на результаты лечения. Частота инфекционных осложнений была сопоставимой в обеих группах (в одном случае ММ полностью отменен), новых случаев цитопении за время наблюдения отмечено не было.

Заключение. У пациентов с вируснегативным (за исключением парвовируса В19) лимфоцитарным миокардитом среднетяжелого и тяжелого течения сочетание умеренных доз кортикостероидов с ММ в дозе 2 г/сут., как минимум, не менее эффективно, чем стандартный режим иммуносупрессивной терапии (стероиды с азатиоприном). Отмечалась тенденция к более выраженному снижению титров антикардиальных антител в сочетании с лучшей переносимостью (отсутствие случаев цитопении) при лечении ММ. ММ в комбинации с кортикостероидами может быть рекомендован как альтернативный режим лечения лимфоцитарного миокардита (первично, при неэффективности/не-переносимости азатиоприна).

1. Theo Vos, Ryan M Barber, Brad Bell, et al. Global Burden of Disease Study C. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the global burden of disease study 2013. Lancet. 2015;386:743-800. doi:10.1016/S0140-6736(15)60692-4.

2. Blagova O, Nedostup A, Kogan E, et al. Immunosuppressive therapy of biopsy proved immune-mediated lymphocytic myocarditis in the virus-negative and virus-positive patients. Cardiovasc Pathol. 2020;49:107260. doi:10.1016/j.carpath.2020.107260.

3. Tschope C, Elsanhoury A, Schlieker S, et al. Immunosuppression in inflammatory cardiomyopathy and parvovirus B19 persistence. Eur J Heart Fail. 2019;21(11):1468-9. doi:10.1002/ejhf.1560.

4. Merken J, Hazebroek M, Van Paassen P, et al. Immunosuppressive Therapy Improves Both Short- and Long-Term Prognosis in Patients With Virus-Negative Nonfulminant Inflammatory Cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2018;11(2):e004228. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004228.

5. De Luca G, Campochiaro C, Sartorelli S, et al. Efficacy and safety of mycophenolate mofetil in patients with virus-negative lymphocytic myocarditis: A prospective cohort study. J Autoimmun. 2020;106:102330. doi:10.1016/j.jaut.2019.102330.

6. Akita T, Mori S, Onishi A, et al. Successful Triple Combination Immunosuppressive Therapy with Prednisolone, Cyclosporine, and Mycophenolate Mofetil to Treat Recurrent Giant Cell Myocarditis. Intern Med. 2019;58(14):2035-9. doi:10.2169/internalmedicine.2471-18.

7. Yu ZJ, Zhang LL, Huang TT, et al. Comparison of mycophenolate mofetil with standard treatment for autoimmune hepatitis: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019;31(7):873-7. doi:10.1097/MEG.0000000000001367.

8. Huapaya JA, Silhan L, Pinal-Fernandez I, et al. Long-Term Treatment With Azathioprine and Mycophenolate Mofetil for Myositis-Related Interstitial Lung Disease. Chest. 2019;156(5):896-906. doi:10.1016/j.chest.2019.05.023.

9. Yap DYH, Chan TM. B Cell Abnormalities in Systemic Lupus Erythematosus and Lupus Nephritis-Role in Pathogenesis and Effect of Immunosuppressive Treatments. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6231. doi:10.3390/ijms20246231.

10. Jones RB, Hiemstra TF, Ballarin J, et al.; European Vasculitis Study Group (EUVAS). Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for remission induction in ANCA-associated vasculitis: a randomised, non-inferiority trial. Ann Rheum Dis. 2019;78(3):399-405. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214245.

11. Caforio ALP, Adler Y, Agostini C, et al. Diagnosis and management of myocardial involvement in systemic immune-mediated diseases: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Disease. Eur Heart J. 2017;38(35):2649-62. doi:10.1093/eurheartj/ehx321.

12. Griffin JM, Chasler J, Wand AL, et al. Management of Cardiac Sarcoidosis Using Mycophenolate Mofetil as a Steroid-Sparing Agent. J Card Fail. 2021:S1071-9164(21)00246-3. doi:10.1016/j.cardfail.2021.06.010.

13. Koukoulaki M, Iatrou C. The role of mycophenolate in the treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. World J Nephrol. 2019;8(4):75-82. doi:10.5527/wjn.v8.i4.75.

14. Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(8):693-704. doi:10.1056/NEJMoa2021436.

15. Galimberti F, McBride J, Cronin M, et al. Evidence-based best practice advice for patients treated with systemic immunosuppressants in relation to COVID-19. Clin Dermatol. 2020;38(6):775-80. doi:10.1016/j.clindermatol.2020.05.003.