Персонализированные подходы к назначению триметазидина в качестве цитопротектора у пациентов с ишемической болезнью сердца

Цель. Разработать персонализированный подход к использованию триметазидина у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) на основании определения критериев прогнозирования цитопротекторного свойства данного препарата при его тестировании in vitro.

Материал и методы. Нами было проведено обследование 30 больных с ИБС: стабильной стенокардией напряжения I-III функционального класса с сопутствующей гипертонической болезнью и хронической сердечной недостаточностью. Пациентам выполняли эхокардиографию, общий и биохимический анализ крови с определением холестеринового профиля, креатинфосфокиназы (КФК) общей и МВ-фракции КФК, почечного и печёночного комплекса. Для определения цитопротекторной активности триметазидина исследовали лейкоциты крови больных в условиях in vitro методом флуоресцентной микроскопии при помощи инвертированного флуоресцентного микроскопа Eclipse Ti-U (компания Nikon, Япония). Путём окрашивания лейкоцитов флуоресцентными красителями (Oalcein АМ, Ethidium bromide) определяли живые и мёртвые клетки, рассчитывали индекс жизнеспособности клеток (ИЖ). Материалы обрабатывали статистически, критерии прогнозирования цитопротекторного эффекта триметазидина определяли с помощью прогностического анализа Вальда.

Результаты. При введении триметазидина в пробу с лейкоцитарной взвесью наблюдалось два варианта изменения жизнеспособности клеток: у 60% больных ИЖ повысился, в среднем на 37% (с 23% до 60%, p<0,001), и у 40% пациентов ИЖ снизился, в среднем на 30% (с 54% до 24%, p<0,05).

Выявили ряд условий исходного состояния пациента с ИБС для проявления цитопротекторной активности триметазидина: первая степень сопутствующей артериальной гипертензии; конечный диастолический размер правого желудочка до 30 мм по данным эхокардиографии; нормальный (неатерогенный) холестериновый профиль с уровнем общего холестерина в сыворотке крови <5,3 ммоль/л, липопротеидов очень низкой плотности <1 ммоль/л и коэффициентом атерогенности до 3 усл. ед., признаки разрушения миоцитов и кардиомиоцитов (увеличение уровня КФК общ. в крови >100 Ед/л и МВ-фракции КФК >15 Ед/л), нормальная функция печени (по уровню аланинаминотрансферазы <25 Ед/л), признаки нарушения функции почек (относительно более низкий уровень общего белка в крови — <75 г/л, повышение уровня мочевины — >8 ммоль/л и креатинина крови — >100 мкмоль/л), нормальная тромбопоэтическая функция крови (по уровню незрелых тромбоцитов — <5%) и состояние резистентности функциональной адаптационной системы человека (по данным общего анализа крови — снижения уровня лимфоцитов крови <30% и повышения уровня нейтрофилов крови >4Т/л).

Заключение. По результатам нашего исследования, проведенного in vitro, препарат метаболического ряда триметазидин достоверно повышает жизнеспособность клеток (лейкоцитов крови) у 60% пациентов с ИБС, в среднем на 37%. При этом имеется ряд условий исходного соматического статуса больного, которые определяют наличие индивидуальной фармакодинамической мишени для цитопротекторного действия препарата.

1. Ferrary R, Camici P, Crea F, et al. Expert consensus document: a “diamond” approach to personalized treatment of angina. Nature Reviews. Cardioilogy. 2018;15(2):120-32. doi:10.1038/nrcardio.2017.131.

2. Gruzdeva AA, Khokhlov AL, Ilyin MV. Risk management strategy for preventing the reduced treatment effectiveness from the position of drug interactions and polypharmacy in patients with coronary heart disease. Research Results in Pharmacology. 2020;6(4):85-92. doi:10.3897/rrpharmacology.6.60164.

3. Zyryanov SK, Fitilev SB, Vozzhaev AV, et al. Critical aspects of the management of stable coronary artery disease in primary care practice or how to increase the efficacy of evidence-based pharmacological therapy? Research Results in Pharmacology. 2020;6(3):15-20. doi:10.3897/rrpharmacology.6.53615.

4. Zyryanov SK, Fitilev SB, Vozzhaev AV, et al. Medication adherence in patients with stable coronary artery disease in primary care. Research Results in Pharmacology. 2020;6(2):97-103. doi:10.3897/rrpharmacology.6.54130.

5. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2020;41:407-77. doi:10.1093/eurheartj/ehz425.

6. Ponikowski P, Voors A, Anker S и др. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016. Российский кардиологический журнал. 2017;(1):7-81. doi:10.15829/1560-4071-2017-1-7-81.

7. Глезер М. Г., Карпов Ю. А., Перепеч Н. Б. и др. Современные подходы к симптоматической терапии хронической ишемической болезни сердца. Атмосфера. Новости кардиологии. 2019;4:21-6. doi:10.24411/2076-4189-2019-12171.

8. Peng S, Zhao M, Wan J, et al. The efficacy of trimetazidine on stable angina pectoris: a meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol. 2014;177(3):780-5. doi:10.1016/j.ijcard.2014.10.149.

9. Галин П. Ю., Губанова Т. Г. Клиническая эффективность триметазидина МВ при мик-рососудистой стенокардии. Российский кардиологический журнал. 2016;(12):84-9. doi:10.15829/1560-4071-2016-12-84-89.

10. Кочеткова И. В., Черных Т. М., Панюшкина Г. М. Опыт применения триметазидина у пациентов с коморбидной патологией. Российский кардиологический журнал. 2018;(3):37-42. doi:10.15829/1560-4071-2018-3-37-42

11. Козиолова Н. А., Колегова И. И., Суровцева М. В. Влияние триметазидина на показатели фильтрационной и тубулоинтерстициальной функций почек у больных ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью в сочетании с ренальной дисфункцией. Российский кардиологический журнал. 2018;(1):57-62. doi:10.15829/1560-4071-2018-1-57-62.

12. Петров В. И., Шишиморов И. Н., Магницкая О. В. и др. Персонализированная медицина: эволюция методологии и проблемы проблемы практического внедрения. Вестник ВолгГМУ. 2016;1(57):3-11.

13. Uzenbaeva LB, Kizhina AG, Ilyukha VA, et al. Morphology and composition of peripheral blood cells during hibernation in bats (chiroptera, vespertilionidae) of northwestern Russia. Biology Bulletin. 2019;46(4):398-406. doi:10.1134/S1062359019030130.

14. Wei J, Gao D-F, Wang H, et al. Impairment of miocardial mitochondria in viral myocardial disease and its reflective window in peripheral cells. PLOS ONE. 2014;31:1-18. doi:10.1371/journal.pone.0116239.

15. Brubaker LH, Essig LJ, Mengel CE. Neutrophil life span in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 1977;50(4):657-62.

16. Ларионов П.М., Малов А.Н., Мандрик М.М. и др. Изменение спектра лазерно-индуцированной флуоресценции ткани миокарда по мере снижения ее жизнеспособности. Журнал прикладной спектроскопии. 2003;70(1):38-42. doi:10.1023/A:1023212206592.

17. Митрошина Е. В., Мищенко Т.А., Ведунова М.В. Определение жизнеспособности клеточных культур. Учебно-методическое пособие. Нижний Новгород. 2015. 21 с.

18. Лопатин Ю. М., Розано Джузеппе М. К., Фрагассо Габриэль и др. Обоснование применения и преимущества триметазидина при сердечной недостаточности, обусловленные его влиянием на метаболизм миокарда. Российский кардиологический журнал. 2016;(8):70-9. doi:10.15829/1560-4071-2016-8-70-7.

19. Marzilli M, Vinereanu D, Lopaschuk, G, et al. Trimetazidine in cardiovascular medicine. International Journal of Cardiology. 2019;293:39-44. doi:10.1016/j.ijcard.2019.05.063.

20. Глезер М. Г., Асташкин Е. И., Новикова М. В. Механизм действия метаболического цитопротектора триметазидина при остром ишемически-реперфузионном повреждении. Кардиосоматика. 2014;5(2):24-30.

21. Ромащенко О. В. Клинико-экспериментальное исследование триметазидина при ишемии миокарда. Кардиосоматика. 2013;4(2):11-5.

22. Павловец В. П., Худоев Э. С., Мащук В. Н. Влияние триметазидина на концентрацию биохимических маркеров повреждения миокарда при лечении рака молочной железы. Российский кардиологический журнал. 2016;4(132)приложение 1:66.

23. Гордеев И. Г., Лучинкина Е. Е., Таратухин Е. О. Цитопротекция триметазидином МВ: современные данные. Российский кардиологический журнал. 2015;(5):123-6. doi:10.15829/1560-4071-2015-5-123-126.

24. Fragasso G, Salemo A, Lattuada G, et al. Effect of partial inhibition of fatty acid oxidation by trimetazidine on whole body energy metabolism in patients with chronic heart failure. Heart. 2011;97(18):1495-500. doi:10.1136/hrt.2011.226332.

25. Асташкин Е. И., Глезер М. Г. Влияние старения на некоторые ключевые этапы энергетического обмена кардиомиоцитов. Клиническая геронтология. 2008;11:3-10.

26. Новиков В. Е., Левченкова О. С., Иванцова Е. Н. Перспективы применения антигипоксантов в лечении митохондриальных дисфункций. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2020;19(1):41-55.