Применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа при хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Роль эмпаглифлозина

В случае развития хронической болезни почек (ХБП) при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) хроническая сердечная недостаточность (ХСН) формируется чаще и протекает более тяжело [1]. И наоборот, развитие ХБП является фактором риска не только формирования ССЗ, но и ХСН [2]. Актуальным является поиск новых лекарственных подходов к ведению больных с ХСН, в т.ч. в случае наличия ХБП. Прошло >30 лет с момента проведения исследований с применением природного гликозида флоризина в отношении моделей сахарного диабета (СД), продемонстрировавших его глюкозурический эффект, а позже способность блокировать рецепторы натрийглюкозного ко-транспортера 1 и 2 типов (НГЛТ1, 2) [3]. В настоящее время большое количество соединений из категории НГЛТ2-ингибиторов получило одобрение применения в клинической практике, включая одобренные в США и Европе: канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин, а также одобренные в Японии ипраглифлозин, лусеоглифлозин и тофоглифлозин, в Индии — ремоглифлозин и двойной ингибитор НГЛТ1 и 2 — сотаглифлозин, одобренный для применения у пациентов с СД 1 типа в Европе, но пока не запущенный для клинического применения. Следует заметить, что для НГЛТ2-ингибиторов в последнее время ХСН рассматривается и регистрируется в качестве дополнительного показания к назначению.

Механизмы действия НГЛТ2-ингибиторов в свете рено- и кардиопротекции

В норме у здорового человека в почках ежедневно фильтруется ~180 г глюкозы, при этом наблюдается практически полная ее реабсорбция (~99,9%). В проксимальном канальце в начальном его отделе, где концентрируется большая часть НГЛТ2, реабсорбируется до 97% глюкозы, оставшаяся часть реабсорбируется в конечной части проксимального канальца с помощью транспортеров НГЛТ1 [4]. В случае развития СД существенно усиливается клубочковая фильтрация глюкозы, однако это сопровождается и повышением ее реабсорбции до 600 г/сут. [5].

Помимо глюкозурического эффекта НГЛТ2- ингибиторов они обладают натрийуретическим и диуретическим эффектом, который проявляется увеличением объема мочи примерно на 300 мл/сут. в течение первых 2-3 дней и возвращением к исходному уровню диуреза в течение нескольких недель в связи с восстановлением натрий-водного баланса. Диурез при применении НГЛТ2-ингибиторов усиливается как при эугликемии, так и в большей степени при гипергликемии, а также сохраняется повышенным при ХБП 3-4 стадий, ХСН и острой сердечной недостаточности (СН) [6].

Снижение объема плазмы при терапии НГЛТ2- ингибиторами происходит примерно на 7% (5-12%) к третьему месяцу лечения [7]. В норме НГЛТ2 отвечает за реабсорбцию ~5% натрия в канальцевой моче, тогда как при СД объем реабсорбции возрастает до 15%, что объясняется повышением экспрессии НГЛТ2 и НГЛТ1 в эпителии проксимальных канальцев [8]. Таким образом, блокада НГЛТ2 сопровождается натрийурезом. Более того, НГЛТ2-ингибиторы способны также влиять на натрий-водородный обменник изоформа 3 (NHE3) в проксимальных канальцах, также снижая реабсорбцию натрия [9]. Влияние НГЛТ2-ингибиторов на NHE3 может объясняться тесными функциональными и органическими взаимосвязями НГЛТ2 и NHE3 [10]. В экспериментальных моделях было показано, что применение НГЛТ-ингибитора флоризина заметно повышает выделение натрия и HCO^3- с мочой. Эти данные согласуются с данными стационарной микроперфузии проксимального канальца in vivo, при которой добавление флоризина в люминальную жидкость резко снижает активность NHE3 даже в отсутствии глюкозы. Это свидетельствует о том, что эффект ингибирования НГЛТ не может быть просто опосредован осмотическим мочегонным механизмом, индуцированным люминальной глюкозой. Более того, с помощью иммунофлуоресцентных экспериментов было показано, что НГЛТ2, но не НГЛТ1, экспрессируются вместе с NHE3 на апикальной мембране эпителия проксимального канальца [10]. Кроме того, данные литературы свидетельствуют о существовании в проксимальном канальце почки мультимерного белкового комплекса, включающего 2 транспортеракаркасных белка PDZK1 и MAP17 [11-13]. Показано, что белок MAP17 непосредственно взаимодействует с НГЛТ2, что необходимо для реализации транспортной функции НГЛТ2. Белок MAP17, в свою очередь, взаимодействует с PDZK1, который непосредственно взаимодействует с NHE3 [12].

Одним из эффектов НГЛТ2-ингибиторов является способность снижать артериальное давление (АД). Систолическое АД у больных с СД 2 типа и АГ снижается в среднем на 3-5 мм рт.ст., диастолическое — на 1-2 мм рт.ст. [14]. Причем данный эффект сохраняется в полном объеме у больных, несмотря на снижение почечной функции [15].

Одним из ключевых эффектов НГЛТ2-ингибиторов, объясняющих их ренопротективный эффект, является влияние на гломерулярную фильтрацию. Посредством НГЛТ2 происходит не только реабсорбция глюкозы, но и натрия, а в случае блокады НГЛТ2 происходит повышение концентрации натрия в первичной моче, что вызывает воздействие на юкстагломерулярный аппарат (macula densa) на уровне дистального канальца. Это, в свою очередь,
приводит к высвобождению из клеток юкстагломерулярного аппарата аденозинтрифосфата, который расщепляется до аденозина. Аденозин воздействует на рецепторы аденозина А1 в стенке приводящей артериолы, что сопровождается ее сокращением и снижением давления, а также купированием гиперфильтрации в почечном клубочке. В меньшей степени показано влияние аденозина на А2-рецепторы в отводящей артериоле, возбуждение которых сопровождается дилатацией сосуда [16][17].

Применение НГЛТ2-ингибиторов сопровождается снижением уровня альбуминурии. В метаанализе 48 рандомизированных клинических исследований с применением НГЛТ2-ингибиторов на протяжении >12 нед., включавших 50 тыс. пациентов, было показано снижение отношения альбумина к креатинину мочи (средневзвешенная разница -14,6 мг/г, р=0,006), с более выраженным эффектом у лиц с более высоким исходным отношением альбумина к креатинину мочи [18]. Было, в частности, показано снижение риска развития микроальбуминурии (относительный риск (RR) 0,69, р=0,032), макроальбуминурии (RR 0,49, р<0,001), прогрессирования нефропатии (RR 0,73, р=0,012) и развития терминальной стадии почечной недостаточности (RR 0,70, р=0,001).

В последние годы акцент с гиперфильтрации как самостоятельного фактора повреждения почечной паренхимы постепенно смещается на проксимальные канальцы. Гиперфильтрация рассматривается в качестве фактора повышения функциональной нагрузки именно на проксимальный канальцевый эпителий, что приводит к его повреждению. А повреждение эпителия проксимальных канальцев может рассматриваться в качестве ключевого универсального механизма повреждения почек не только при СД, но и целом ряде других патологических процессов, протекающих с явлениями гиперфильтрации. При применении НГЛТ2-ингибиторов за счет купирования гиперфильтрации снижается транспортная нагрузка на проксимальные канальцы. Однако показано и прямое ренопротективное влияние данного класса препаратов на канальцевый эпителий.

Показана способность НГЛТ2-ингибиторов подавлять процессы перекисного окисления в митохондриях эпителия проксимальных канальцев [19, 20]. Гипергликемия при СД и активация ренин-ангиотензин-альдостенороновой системы могут вызывать воспалительные реакции, а также гиперпродукцию активных форм кислорода в клетках проксимальных канальцев человека, и эти эффекты подавляются при применении НГЛТ2-ингибиторов [21]. На фоне терапии происходит снижение экспрессии генов воспаления в почечной ткани и оксидативного стресса [22]. Противовоспалительные эффекты НГЛТ2-ингибиторов проявляются в снижении уровня интерлейкина-6, фактора некроза опухоли в крови, а также ядерного фактора-kB и интерлейкина-6 в почечной ткани крыс с СД [16][23].

Поскольку при действии НГЛТ2-ингибиторов возрастает реабсорбционная нагрузка в ниже расположенных зонах канальцевого аппарата, которые традиционно потребляют и обеспечиваются меньшим объемом кислорода, это приводит к активации HIF (hypoxia inducible factor)-зависимых механизмов борьбы с гипоксией с последующим повышением выработки эритропоэтинов и улучшением доставки кислорода к почечной ткани [24]. Данный механизм также рассматривается в числе возможных тубулопротективных механизмов действия НГЛТ2- ингибиторов.

Терапия НГЛТ2-ингибиторами сопровождается снижением продукции лептина, а также снижением отложения жира в перивисцеральном, перикардиальном и периваскулярном пространстве, что может играть роль в улучшении течения метаболических процессов [25, 26].

Применение НГЛТ2-ингибиторов также сопровождается снижением уровня мочевой кислоты в крови за счет снижения реабсорбции уратов эпителием проксимальных канальцев через GLUT9b [27]. В крупном метаанализе 62 клинических исследований с применением НГЛТ2-ингибиторов было показано, что уровень мочевой кислоты в крови снижался примерно на 35-45 мкмоль/л, при этом эффект развивался быстро и сохранялся в течение всего периода лечения [28].

Кардиопротективное действие НГЛТ2-ингибиторов объясняется целым рядом причин. Несмотря на то, что кардиомиоциты не экспрессируют НГЛТ2, НГЛТ2-ингибиторы способны оказывать прямое воздействие на кардиомиоциты посредством влияния на NHE1. Повышение его активности показано при ХСН, это приводит к росту концентрации натрия и кальция в цитоплазме кардиомиоцитов и может быть связано с активацией оксидативного стресса аритмогенеза [29]. Соответственно, применение НГЛТ2-ингибитора эмпаглифлозина в эксперименте in vitro продемонстрировало способность ингибировать NHЕ1 в кардиомиоцитах, снижая внутриклеточные уровни натрия и кальция [30]. Большинство кардиопротективных эффектов НГЛТ2-ингибиторов является опосредованным. Среди них натрий-диуретический эффект, снижение числа продуктов гликирования, обладающих провоспалительными и эндотелиотоксичными свойствами, нормализация углеводного обмена и снижение АД, снижение массы тела и ряд других [31]. Применение НГЛТ2- ингибиторов сопровождается снижением активности интраренальной ренин-ангиотензин-альдостенороновой системы, также снижением секреции ренина плазмы [32][33][34].

Еще одним предполагаемым механизмом органопротективного действия НГЛТ2-ингибиторов
является их способность сдерживать активацию симпатической нервной системы. Симпатическая гиперактивность в  зоне проксимальных канальцев связана с  нарушениями почечной регуляции глюкозы, натрия и  воды [35]. Аргументом в  пользу данного механизма является то, что проведение почечной симпатической денервации у диабетических крыс OLETF приводило к  улучшению метаболизма глюкозы, что объяснялось усилением ее экскреции с мочой за счет подавления сверхэкспрессии НГЛТ2 [36]. При стимуляции симпатической иннервации почек наблюдалось повышение активности NHE3 в  апикальной мембране проксимального канальца, что сопровождалось антинатрийуретическим и  антидиуретическим эффектом [37]. В  свою очередь, в  экспериментальных моделях НГЛТ2-ингибиторы снижают симпатическую активность в почках и сердце [38].

Таким образом, кардиопротективный эффект НГЛТ2-ингибиторов при ХСН реализуется как за счет прямого действия на кардиомиоциты, так и опосредованного действия (диуретический, гипотензивный эффекты, подавление активности симпатической нервной системы, эффективное лечение СД 2 типа). Наличие у  НГЛТ2-ингибиторов ренопротективного эффекта в  условиях ХСН является залогом благотворного влияния на кардио-ренальный континуум.

Результаты исследований с применением эмпаглифлозина при ХСН и ХБП

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME оценивали эффекты эмпаглифлозина, применяемого 1 раз/сут. в  дозе 10  мг или 25  мг, по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые события у  взрослых с  СД 2 типа, высоким сердечно-сосудистым риском и  скоростью клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м² [39]. Было показано, что у  пациентов с  СД 2 типа и  сопутствующими ССЗ применение эмпаглифлозина привело к  снижению на 35% риска госпитализаций по причине декомпенсации ХСН, а также (в анализах подгрупп) к улучшению ряда исходов ХСН, таких как риск первого введения петлевых диуретиков, риск повторной госпитализации по причине ХСН [40]. Также наблюдалось раннее и устойчивое относительное снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 38% независимо от исходной функции почек. У  больных с  СД 2 типа и ССЗ лечение эмпаглифлозином привело к быстрому снижению на 59% относительного риска развития или прогрессирования нефропатии, на 44% относительного риска удвоения креатинина сыворотки, а  также на 55% риска инициации заместительной почечной терапии по сравнению с плацебо [41]. При этом частота нежелательных явлений, связанных с  острым повреждением почек, была ниже в  группе эмпаглифлозина, чем в группе плацебо.

Следует отметить, что позитивный эффект эмпаглифлозина на сердечно-сосудистую смертность и случаи госпитализации по причине ХСН сохранялся независимо от наличия таких ССЗ, как СН [40], фибрилляции предсердий [42] (Böhm M, et al., 2020), заболевания почек [41], а также проводимой сахароснижающей терапии [40].

Эмпаглифлозин продолжает изучаться в программе клинических исследований EMPOWER, которая включает пациентов с СН, ХБП, инфарктом миокарда. Так, одними из первых были получены результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EMPEROR-Reduced, в котором изучался эффект эмпаглифлозина в  дозе 10  мг у  пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) по сравнению с плацебо. В исследование было включено 3730 больных среднего возраста 67 лет, 24% из них были женского пола, 75% с ХСН II, 24% — III и <1% — IV функционального класса по классификации NYHA. У половины пациентов в анамнезе был СД 2 типа, 73% имели ФВ левого желудочка 30% или менее, 79%  — уровень N-терминального пропептида натрийуретического гормона не менее 1000 пг/мл, 48% — расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73  м², и  почти 20% больных получали сакубитрил/валсартан [43]. Важно отметить, что исследователи заранее запланировали включение тяжелых пациентов с  фракцией левого желудочка <30%, либо госпитализированных по причине декомпенсации СН в  течение предыдущих 12 мес. или имеющих высокие уровни N-терминального пропептида натрийуретического гормона, а также рСКФ >20 мл/ мин/1,73 м².

Первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смертность или госпитализации по причине ХСН) встречалась реже на 25% в  группе эмпаглифлозина в  сравнении с  плацебо, а  первичные или повторные госпитализации по причине ХСН — на 30% реже [43]. Следует заметить, что позитивный эффект эмпаглифлозина в  отношении первичной конечной точки наблюдался вне зависимости от наличия или отсутствия СД, исходной почечной функции, базисного приема антагонистов минералокортикоидных рецепторов или ингибитора ангиотензинового рецептора — неприлизина.

Одной из вторичных конечных точек была динамика снижения рСКФ на протяжении исследования. Различие в величине снижения рСКФ в группе эмпаглифлозина по сравнению с плацебо составляло 1,73 мл/мин в год (p<0,001) в пользу НГЛТ2-ингибитора. Терапия эмпаглифлозином у больных с ХСН снижала риск развития комбинированной конечной почечной точки на 50% (начало заместительной почечной терапии, трансплантация почки или выявление стабильного снижения рСКФ >40% от исходной) — RR 0,50 (95% доверительный интервал 0,32-0,77).

Стоит сказать, что по результатам EMPERORReduced эмпаглифлозин показал благоприятный профиль безопасности, т.к. не было зафиксировано ни одного случая кетоацидоза, а частота гипогликемий была сопоставима с плацебо. Кроме того, отсутствовали клинически значимые различия с группой плацебо в нежелательных явлениях, включая гиповолемию, гипотонию, нарушение функции почек, гиперкалиемию.

Результаты этого исследования открывают дополнительные перспективы применения эмпаглифлозина у больных с ХСН без СД, в т.ч. со сниженной почечной функцией и вне зависимости от применения ряда препаратов базисной терапии ХСН.

Следует ожидать в течение года результатов проводимого в настоящее время исследования EMPAKIDNEY с участием взрослых пациентов с подтвержденной ХБП. В рамках данного исследования изучается ренопротективная и кардиопротективная эффективность эмпаглифлозина у больных с СКФ >20 мл/мин [44]. Получение сведений о влиянии эмпаглифлозина в данном исследовании предоставит дополнительную информацию об эффективности препарата у больных с ХБП и ХСН.

Заключение

НГЛТ2-ингибиторы обладают целым рядом прямых и опосредованных кардио- и ренопротективных эффектов, обеспечивающих эффективность их применения при ХСН, в т.ч. у больных с ХБП. Результаты исследований показывают, что эмпаглифлозин эффективен в снижении риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН у пациентов с СД 2 типа и ССЗ, причем эти эффекты сохраняются в различных подгруппах пациентов. У пациентов с СН со сниженной ФВ эмпаглифлозин также показал эффективность по снижению риска госпитализации по причине СН и сердечно-сосудистой смерти, а также замедления снижения функции почек по сравнению с плацебо. Таким образом, эмпаглифлозин предотвращает прогрессирование ССЗ у пациентов с СД 2 типа, с СН со сниженной ФВ независимо от наличия СД, обеспечивая целостный подход к лечению пациентов с ССЗ. Программа исследования эмпаглифлозина EMPOWER позволит расширить спектр его фармакологических эффектов в отношении пациентов, где современная терапия имеет серьезные ограничения.