Перспективные направления фармакотерапии ожирения

Увеличивающаяся распространенность ожирения, сопровождающаяся ростом частоты метаболических нарушений и артериальной гипертензии, ассоциированных состояний и заболеваний, диктует необходимость оптимизации профилактических и терапевтических стратегий системы здравоохранения, в т.ч. фармакологических подходов к коррекции ожирения и обусловленного им риска. Эволюционное развитие данного направления привело как к исчезновению лекарственных препаратов, увеличивающих риски сердечно-сосудистых осложнений, онкологических заболеваний, психических нарушений или имеющих иные выраженные неблагоприятные явления, так и к появлению уникальных средств, не только приводящих к снижению индекса массы тела, но и позволяющих оказывать многофакторное влияние на различные составляющие адипозопатии или висцерального ожирения, среди которых в настоящее время с показанием “для лечения ожирения” зарегистрирован лираглутид, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа. Продолжается изучение в этом отношении и других представителей данного класса, а также препаратов из группы ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа, на различных стадиях разработки и фазах клинических исследований находятся многие другие перспективные фармакологические агенты, апробируются варианты комбинированной лекарственной терапии, обзору которых и посвящена данная статья.

1. World Health Organization. Obesity and overweight fact sheet. World Health Organization website. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. (1 April 2020).

2. The GBD 2015 Obesity Collaborators. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N Engl J Med. 2017;377:13-27. doi:10.1056/NEJMoa1614362.

3. Шляхто Е.В., Недогода С.В., Конради А.О. и др. Концепция новых национальных клинических рекомендаций по ожирению. Российский кардиологический журнал. 2016;4:7-13. doi:10.15829/1560-4071-2016-4-7-13.

4. Neeland I, Poirier P, Després J. Cardiovascular and Metabolic Heterogeneity of Obesity Clinical Challenges and Implications for Management. Circulation. 2018;137:1391-406. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029617.

5. Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г. Клиническое значение висцерального ожирения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. с. 200. ISBN: 978-59704-3988-3.

6. Дружилов М.А., Кузнецова Т.Ю., Дружилова О.Ю. “Парадоксы ожирения”: основные причины формирования “обратной” кардиоваскулярной эпидемиологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2018;17(5):92-8. doi:10.15829/1728-8800-2018-5-92-98.

7. Романцова Т.И., Сыч Ю.П. Иммунометаболизм и метавоспаление при ожирении. Ожирение и метаболизм. 2019;16(4):3-17. doi:10.14341/omet12218.

8. Чумакова Г.А., Кузнецова Т.Ю., Дружилов М.А. и др. Висцеральное ожирение как глобальный фактор сердечно-сосудистого риска. Российский кардиологический журнал. 2018;(5):714. doi:10.15829/1560-4071-2018-5-7-14.

9. Кузнецова Т.Ю., Дружилов М.А., Чумакова Г.А. и др. Стратегии и методы коррекции ожирения и ассоциированного сердечно-сосудистого риска. Российский кардиологический журнал. 2019;(4):61-67. doi:10.15829/1560-4071-2019-4-61-67.

10. Apovian C, Aronne L, Bessesen D, et al. Pharmacological management of obesity: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:342-62. doi:10.1210/jc.2014-3415.

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В. и др. Национальные клинические рекомендации по лечению морбидного ожирения у взрослых. 3-ий пересмотр (Лечение морбидного ожирения у взрослых). Ожирение и метаболизм. 2018;15(1):53-70. doi:10.14341/OMET2018153-70.

12. Sam A, Salem V, Ghatei M. Rimonabant: From RIO to Ban. J Obes. 2011;2011:432607. doi:10.1155/2011/432607.

13. Sharretts J, Galescu O, Gomatam S, et al. Cancer Risk Associated with Lorcaserin — The FDA’s Review of the CAMELLIA-TIMI 61 Trial. N Engl J Med. 2020;383:1000-2. doi:10.1056/NEJMp2003873.

14. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы “ПримаВера”. Ожирение и метаболизм. 2016;13(1):36-44. doi:10.14341/OMET2016136-44.

15. Andersen А, Lund А, Knop F, et al. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):390-403. doi:10.1038/s41574-018-0016-2.

16. González N, Moreno-Villegas Z, González-Bris A, et al. Regulation of visceral and epicardial adipose tissue for preventing cardiovascular injuries associated to obesity and diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):44. doi:10.1186/s12933-017-0528-4.

17. Marsico F, Paolillo S, Gargiulo P, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on major cardiovascular events in patients with Type 2 diabetes mellitus with or without established cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. European Heart Journal. 2020;41:3346-58. doi:10.1093/eurheartj/ehaa082.

18. Pi¬Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015;373:11-22. doi:10.1056/NEJMoa1411892.

19. Pereira М, Eriksson J. Emerging Role of SGLT¬2 Inhibitors for the Treatment of Obesity. Drugs. 2019;79:219-30. doi:10.1007/s40265-019-1057-0.

20. Williams D, Nawaz A, Evans M. Drug Therapy in Obesity: A Review of Current and Emerging Treatments. Diabetes Ther. 2020;11:1199-216. doi:10.1007/s13300-020-00816-y.

21. Guo M, Gu J, Teng F, et al. The efficacy and safety of combinations of SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes or obese adults: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2020;67(2):294-304. doi:10.1007/s12020-01902175-6.

22. Fonseca V, Alvarado-Ruiz R, Raccah D, et al. Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono). Diabetes Care. 2012;35:1225-311. doi:10.2337/dc11-1935.

23. Umpierrez G, Povedano S, Manghi F, et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care. 2014;37(8):2168-76. doi:10.2337/dc13-2759.

24. O’Neil P, Birkenfeld A, McGowan B, et al. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10148):637-49. doi:10.1016/S0140-6736(18)31773-2.

25. Kushner R, Calanna S, Davies M, et al. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring). 2020;28(6):1050-61. doi:10.1002/oby.22794.

26. Marso S, Bain S, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-44. doi:10.1056/NEJMoa1607141.

27. Ryan D, Lingvay I, Colhoun H, et al. Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) rationale and design. American Heart Journal. 2020;229:61-9. doi:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

28. Zaccardi F, Webb D, Htike Z, et al. Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus: systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016;18(8):783-94. doi:10.1111/dom.12670.

29. Zelniker T, Wiviott S, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-9. doi:10.1016/S0140-6736(18)32590-X.

30. Verma S, McMurray J. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018;61:2108-17. doi:10.1007/s00125-018-4670-7.

31. Cai X, Yang W, Gao X, et al. The Association Between the Dosage of SGLT2 Inhibitor and Weight Reduction in Type 2 Diabetes Patients: a Meta-Analysis. Obesity. 2018;26(1):70-80. doi:10.1002/oby.22066.

32. Reed J. Impact of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on blood pressure. Vascular Health Risk Manag. 2016;12:393-405. doi:10.2147/VHRM.S111991.

33. Davies M, Trujillo A, Vijapurkar U, et al. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2015;17(4):426-9. doi:10.1111/dom.12439.

34. Bays H, Weinstein R, Law G, et al. Canagliflozin: effects in overweight and obese subjects without diabetes mellitus. Obesity (Silver Spring). 2014;22(4):1042-9. doi:10.1002/oby.20663.

35. Lundkvist P, Sjostrom C, Amini S, et al. Dapagliflozin once-daily and exenatide once weekly dual therapy: a 24-week randomized, placebo-controlled, phase II study examining effects on body weight and prediabetes in obese adults without diabetes. Diabetes Obes Metab. 2017;19(1):49-60. doi:10.1111/dom.12779.

36. Hollander P, Bays H, Rosenstock J, et al. Coadministration of Canagliflozin and Phentermine for Weight Management in Overweight and Obese Individuals Without Diabetes: a Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2017;40(5):632-9. doi:10.2337/dc16-2427

37. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S, et al. Shift to Fatty Substrate Utilization in Response to Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Subjects Without Diabetes and Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes. 2016;65(5):1190-5. doi:10.2337/db15-1356.

38. Tosaki T, Kamiya H, Himeno T, et al. Sodium-glucose Co-transporter 2 Inhibitors Reduce the Abdominal Visceral Fat Area and May Influence the Renal Function in Patients with Type 2 Diabetes. Intern Med. 2017;56:597-604. doi:10.2169/internalmedicine.56.7196.

39. Sato T, Aizawa Y, Yuasa S, et al. The effect of dapagliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):6. doi:10.1186/s12933-017-0658-8.

40. Iacobellis G, Gra-Menendez S. Effects of Dapagliflozin on Epicardial Fat Thickness in Patients with Type 2 Diabetes and Obesity. Obesity (Silver Spring). 2020;28(6):1068-74. doi:10.1002/oby.22798.

41. Díaz-Rodríguez E, Agra R, Fernández Á, et al. Effects of dapagliflozin on human epicardial adipose tissue: modulation of insulin resistance, inflammatory chemokine production, and differentiation ability. Cardiovasc Res. 2018;114:336-46. doi:10.1093/cvr/cvx186.

42. Garvey W, van Gaal L, Leiter L, et al. Effects of canagliflozin versus glimepiride on adipokines and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes. Metabolism. 2018;85:32-7. doi:10.1016/j.metabol.2018.02.002.

43. Sánchez-Garrido M, Brandt S, Clemmensen C, et al. GLP-1/glucagon receptor co-agonism for treatment of obesity. Diabetologia. 2017;60(10):1851-61. doi:10.1007/s00125-017-4354-8.

44. Brandt S, Kleinert M, Tschöp M, et al. Are peptide conjugates the golden therapy against obesity? J Endocrinol. 2018;238(2):109-19. doi:10.1530/JOE-18-0264.

45. Ambery P, Parker V, Stumvoll M, et al. MEDI0382, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes: a randomised, controlled, double-blind, ascending dose and phase 2a study. Lancet. 2018;391(10140):2607-18. doi:10.1016/S0140-6736(18)30726-8.

46. Tillner J, Posch M, Wagner F, et al. A novel dual glucagon-like peptide and glucagon receptor agonist SAR425899: Results of randomized, placebo controlled first-inhuman and first-in-patient trials. Diabetes Obes Metab. 2019;21(1):120-8. doi:10.1111/dom.13494.

47. Frias J, Bastyr E, Vignati L, et al. The sustained effects of a dual GIP/GLP-1 receptor agonist, NNC0090-2746, in patients with type 2. Diabetes Cell Metab. 2017;26(2):343-52. doi:10.1016/j.cmet.2017.07.011.

48. Frias J, Nauck M, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10160):2180-93. doi:10.1016/S0140-6736(18)32260-8.

49. Usui R, Yabe D, Seino Y. Twincretin as a potential therapeutic for the management of type 2 diabetes with obesity. J Diabetes Investig. 2019;10(4):902-5. doi:10.1111/jdi.13005.

50. Aronne L, Fujioka K, Aroda V, et al. Progressive reduction in body weight after treatment with the amylin analog pramlintide in obese subjects: a phase 2, randomized, placebocontrolled, doseescalation study. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):2977-83. doi:10.1210/jc.2006-2003.

51. Aronne L, Halseth A, Burns C, et al. Enhanced weight loss following coadministration of pramlintide with sibutramine or phentermine in a multicenter trial. Obesity (Silver Spring). 2010;18(9):1739-46. doi:10.1038/oby.2009.478.

52. Kopelman P, Groot G, Rissanenet A, et al. Weight loss, HbA1c reduction, and tolerability of cetilistat in a randomized, placebo-controlled phase 2 trial in obese diabetics: comparison with orlistat (Xenical). Obesity (Silver Spring). 2010;18(1):108-15. doi:10.1038/oby.2009.155.

53. Abegg K, Bernasconi L, Hutter M, et al. Ghrelin receptor inverse agonists as a novel therapeutic approach against obesity-related metabolic disease. Diabetes Obes Metab. 2017;19(12):1740-50. doi:10.1111/dom.13020.

54. Yadav M, Murumkar P. Advances in patented CB1 receptor antagonists for obesity. Pharm Pat Anal. 2018;7(5):169-73. doi:10.4155/ppa-2018-0020.

55. Kharitonenkov A, DiMarchi R. Fibroblast growth factor 21 night watch: advances and uncertainties in the field. J Intern Med. 2017;281(3):233-46. doi:10.1111/joim.12580.

56. Jimenez V, Jambrina C, Casana E, et al. FGF21 gene therapy as treatment for obesity and insulin resistance. EMBO Mol Med. 2018;10(8):e8791. doi:10.15252/emmm.201708791.

57. May M, Schindler C, Engeli S. Modern pharmacological treatment of obese patients. Ther Adv Endocrinol Metab. 2020;11:1-19. doi:10.1177/2042018819897527.

58. Романцова Т.И. Аналог глюкагоноподобного пептида-1 лираглутид (САКСЕНДА®): механизм действия, эффективность в лечении ожирения. Ожирение и метаболизм. 2018;15(1):3-11. doi:10.14341/OMET201813-11.

59. Дружилов М.А., Кузнецова Т.Ю. Висцеральное ожирение как фактор риска артериальной гипертензии. Российский кардиологический журнал. 2019;4:7-12. doi:10.15829/1560-4071-2019-4-7-12.

60. Deol H, Lekkakou L, Viswanath A, et al. Combination therapy with GLP-1 analogues and SGLT-2 inhibitors in the management of diabesity: the real world experience. Endocrine. 2017;55(1):173-8. doi:10.1007/s12020-016-1125-0.