Изменение концентрации биомаркеров дисфункции эндотелия при приеме ингибиторов тирозинкиназы I и II поколений у пациентов с хроническим миелолейкозом как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений

Цель. Выявление взаимосвязи эндотелиальной дисфункции у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), принимающих ингибиторы ти-розинкиназы (ИТК) I и II поколений, и развитием артериальной гипертензии.

Материал и методы. Проведено обследование 137 больных ХМЛ в хронической фазе (ХП) (средний возраст — 47 лет). Контрольную группу составили 24 пациента с впервые выявленным ХМЛ, еще не начавшие получать лечение. Остальные пациенты принимали ИТК более 6 месяцев: 39 пациентов — иматиниб 400 мг/сут, 36 — дазатиниб 100 мг/сут, 38 — нилотиниб 800 мг/сут. В биохимическом анализе крови определялись показатели липидного спектра. Определение уровня эндотелина-1 (ЭТ-1) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) производили с помощью иммуноферментного анализа. Всем пациентам было проведено однократное измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД) на обеих руках с интервалом в 2 минуты от предыдущего.

Результаты. В группе пациентов с ХМЛ, принимавших нилотиниб, отмечено статистически значимое повышение уровней систолического и диастолического АД (p<0,001) по сравнению с группой контроля, а также с пациентами, принимавшими иматиниб и дазатиниб. Наиболее серьезные изменения липидного спектра отмечались у пациентов, принимавших нилотиниб. Во всех группах было выявлено статистически значимое повышение уровня С-реактивного белка, фибриногена, гомоцистеина, ЭТ-1 и VEGF по сравнению с группой контроля. Наиболее выраженные изменения были обнаружены в группе пациентов, принимавших нилотиниб. Так, в данной группе значения С-реактивного белка, фибриногена, гомоцистеина, ЭТ-1 и VEGF статистически значимо отличались от таковых в контрольной группе и группах с пациентами, принимавшими иматиниб и дазатиниб.

Заключение. У пациентов с ХМЛ, принимающих ИТК I и II поколений, выявлено нарушение функции эндотелия. Вышеописанные показатели могут быть использованы как дополнительные диагностические критерии для оценки риска развития артериальной гипертензии у пациентов с ХМЛ при приеме ИТК.

1. McGowan JV, Chung R, Maulik A, et al. Anthracycline chemotherapy and cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31:63-75. doi:10.1007/s10557-016-6711-0.

2. Moslehi JJ. Cardiovascular toxic effects of targeted cancer therapies. N Engl J Med. 2016;375:1457-67. doi:10.1056/NEJMra1100265.

3. Domercant J, Polin N, Jahangir E. Cardio-oncology: a focused review of anthracycline-, human epidermal growth factor receptor 2 inhibitor-, and radiation-induced cardiotoxicity and management. Ochsner J. 2016;16:250-6.

4. Abdel-Qadir H, Ethier JL, Lee DS, et al. Cardiovascular toxicity of angiogenesis inhibitors in treatment of malignancy: a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2017;53:120-7. doi:10.1016/j.ctrv.2016.12.002.

5. Jain D, Russell RR, Schwartz RG, et al. Cardiac complications of cancer therapy: pathophysiology, identification, prevention, treatment, and future directions. Curr Cardiol Rep. 2017;19:36. doi:10.1007/s11886-017-0846-x.

6. Druker BJ. Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood. 2008;112:4808-17. doi:10.1182/blood-2008-07-077958.

7. Туркина А. Г., Новицкая Н. В., Голенков А. К. и др. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):390-401. doi:10.21320/2500-2139-2017-10-3-390-401.

8. Pallera A, Altman JK, Berman E, et al. NCCN Guidelines Insights: Chronic Myeloid Leukemia, Version 1. 2017. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(12):1505-12.

9. Rosti G, Castagnetti F, Gugliotta G, Baccarani M. Tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukaemia: which, when, for whom? Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(3):141-54. doi:10.1038/nrclinonc.2016.139.

10. Huang X, Cortes J, Kantarjian H. Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence of chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Cancer. 2012;118(12):3123-7. doi:10.1002/cncr.26679.

11. Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30(8):1648-71. doi:10.1038/leu.2016.104.

12. National Cancer Institute, Surveillance epidemiology and end results. SEER stat fact sheets: chronic myeloid leukemia. Available from: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/cmyl.html. Accessed 12, 2020.

13. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. Am Heart J. 1999;138(5 Pt 2):419-20. doi:10.1016/s0002-8703(99)70266-8.

14. Lai WKC, Kan MY. Homocysteine-induced endothelial dysfunction. Ann Nutr Metab. 2015;67(1):1-12. doi:10.1159/000437098.

15. Yang RX, Huang SY, Yan FF, et al. Danshensu protects vascular endothelia in a rat model of hyperhomocysteinemia. Acta Pharmacol Sin. 2010;31(10):1395-400. doi:10.1038/aps.2010.167.

16. Brattstrom L, Wicken DE. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? Am J Clin Nutr. 2000;72(2):315-23.

17. Inoue A, Yanagisawa M, Takuwa Y, et al. The human preproendothelin-1 gene. Complete nucleotide sequence and regulation of expression. J Biol Chem. 1989;264(25):14954-9.

18. Kamba T, Tam BY, Hashizume H, et al. VEGF-dependent plasicity of fenestrated capillaries in the normal adult microvasculature. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290(2):H560-76. doi:10.1152/ajpheart.00133.2005.

19. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872-84. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.

20. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. с.305. ISBN 5-89084-013-4.

21. Dong J, Chen H. Cardiotoxicity of Anticancer Therapeutics. Front Cardiovasc Med. 2018;5:9. doi:10.3389/fcvm.2018.00009.

22. ICLUSIG® (ponatinib). Full prescribing information. ARIAD Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA, USA; 2016.

23. BOSULIF® (bosutinib). Full prescribing information. Pfizer Labs, New York, NY; 2016.

24. TASIGNA® (nilotinib). Full prescribing information. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ; 2016.

25. Sprycel® (dasatinib). Full prescribing information. Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; 2016.

26. GLEEVEC® (imatinib). Full prescribing information. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ; 2016.

27. Dzau VJ, Antman EM, Black HR, et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes. Part I: pathophysiology and clinical trial evidence risk factors through stable coronary artery disease. Circulation. 2006;114(25):2850-70. doi:10.1161/circulationaha.106.655688.

28. Давыдкин И. Л., Куртов И. В., Хайретдинов Р. К., Степанова Т. Ю., Гриценко Т. А., Кривова С. П. и др. Болезни крови в амбулаторной практике: Руководство, 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. с.184. ISBN: 978-5-9704-2725-5.

29. Jain A, Gupta N, Singh T, Agarwal S. A Study of Haemostatic Parameters in Patients of Chronic Myeloid Leukaemia. J Clin Diagn Res. 2016;10(7):OC19-23. doi:10.7860/JCDR/2016/19185.8135.

30. Humlova Z, Klamova H, Janatkova I, et al. Changes of Immunological Profiles in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in the Course of Treatment. Clin Dev Immunol. 2010;2010:137320. doi:10.1155/2010/137320.

31. Fossard G, Blond E, Balsat M, et al. Hyperhomocysteinemia and high doses of nilotinib favor cardiovascular events in chronic phase Chronic Myelogenous Leukemia patients. Haematologica. 2016;101(3):e86-90. doi:10.3324/haematol.2015.135103.

32. Chand R, Chandra H, Chandra S, Verma SK. Role of Microvessel Density and Vascular Endothelial Growth Factor in Angiogenesis of Hematological Malignancies. Bone Marrow Res. 2016;2016:5043483. doi:10.1155/2016/5043483.