Результаты субанализов рандомизированного клинического исследования AUGUSTUS

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее рас­пространенная форма нарушения ритма сердца, которая, согласно данным последних эпидемиологи­ческих исследований, регистрируется у 2-4% населе­ния [1]. В ближайшие десятилетия ожидается даль­нейший прирост числа пациентов с данным видом аритмии как за счет общего увеличения продолжи­тельности жизни, так и вследствие улучшения диа­гностических подходов к выявлению ФП [2]. Кроме того, в последние годы регистрируется неуклонное возрастание распространенности заболеваний, спо­собствующих возникновению ФП, — артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета, сердечной недостаточности, хро­нической болезни почек, ожирения [3][4][5]. Как пра­вило, при ведении пациентов с ФП врачи опасаются, в первую очередь, развития таких опасных осложне­ний, как кардиоэмболический инсульт (вследствие гиперкоагуляции, характерной для данного вида аритмии) или кровотечение (вследствие обязатель­ного применения антикоагулянтов). Однако, согласно статистическим данным, наиболее частыми причи­нами летальных исходов среди пациентов с ФП явля­ются сердечно-сосудистые — в 46% случаев, в то время как смерть вследствие тромбоэмболических и геморрагических осложнений — в 5,7% и 5,6% слу­чаев, соответственно [6]. Действительно, неклапан­ная ФП и ИБС нередко протекают сочетано: до 10% пациентов, нуждающихся в проведении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), страдают ФП [7]; риск впервые возникшей ФП на фоне инфаркта мио­карда (ИМ) составляет 60-77% [8]. ФП встречается у 6-21% больных с острым коронарным синдром (ОКС), что негативно влияет на их прогноз вследствие повышения риска возникновения ишемиче­ского инсульта, а также госпитальной летальности и смертности в отдаленном периоде [9].

Развитие ОКС и/или выполнение ЧКВ у пациен­тов с ФП требует назначения комбинированной антитромботической терапии (АТТ). До недавнего времени в данной клинической ситуации рассматри­валась возможность одновременного назначения двух антитромбоцитарных препаратов (ацетилсали­циловой кислоты (АСК) и блокатора тромбоцитар- ных рецепторов к аденозиндифосфату P2Y₁₂) и одного орального антикоагулянта (ОАК) — то есть трёхком­понентная АТТ — на достаточно длительный срок (до 12 мес.). Однако на фоне такой терапии риск гемор­рагических осложнений возрастает в 2-4 раза [10][11], при этом частота возникновения тяжелых кровотече­ний достигает 2,2% в течение первого месяца лечения и 4-12% — в течение первого года терапии [12].

Одним из первых этапов решения проблемы, свя­занной с высокой частотой развития геморрагиче­ских осложнений при одновременном использова­нии и антитромбоцитарных, и антикоагулянтных препаратов, стало исследование WOEST, которое показало, что применение у данных больных двух­компонентной терапии (антагонист витамина К (АВК) варфарин и клопидогрел) статистически зна­чимо снижает частоту развития любых кровотечений в сравнении с трёхкомпонентной терапией (АВК вар­фарин, клопидогрел и АСК) [13]. При этом частота любых тромботических осложнений не увеличива­лась, а общая смертность в группе двухкомпонентной АТТ в течение года наблюдения была ниже в сравне­нии с трёхкомпонентной АТТ (2,5% и 6,4%, соответ­ственно; р=0,027).

Следующим этапом оптимизации подходов к веде­нию пациентов с ФП, ОКС и/или выполнением ЧКВ явилось проведение рандомизированных клиниче­ских исследований (РКИ) с прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК) — PIONEER AF PCI (ривароксабан) [14], RE-DUAL PCI (дабигатран) [15] и AUGUSTUS (апиксабан) [16], которые были выпол­нены на большом клиническом материале. Резуль­таты данных РКИ показали, что использование ПОАК у пациентов с ФП, ОКС и/или ЧКВ значи­тельно снижает частоту кровотечений в сравнении с АВК варфарином, подтвердив, таким образом, вывод исследования WOEST о безопасном и эффек­тивном применении двухкомпонентной АТТ (ОАК и антиагрегант) в сравнении с трёхкомпонентной АТТ (ОАК и двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ)).

Наиболее крупным из перечисленных РКИ было исследование AUGUSTUS, в котором оценивалась безопасность апиксабана в сравнении с АВК и аспи­рина в сравнении с плацебо аспирина у пациентов с ФП и/или ОКС или ЧКВ [16]. В данное исследова­ние было включено 4614 пациентов из 33 стран мира, в т.ч. и из России (762 больных). Следует особо под­черкнуть, что РКИ AUGUSTUS имело уникальный факториальный дизайн 2x2, что позволило оценить одновременно две независимые гипотезы:

• сравнение апиксабана в дозе 5 мг 2 раза/сут. и варфарина в сочетании с ДАТТ или с монотерапией ингибитором P2Y₁₂ в достижении исхода безопасно­сти — большого и клинически значимого небольшого кровотечения в соответствии с критериями междуна­родного общества тромбоза и гемостаза (International Society on Thrombosis Haemostasis — ISTH) — первич­ная конечная точка безопасности.
• оценка превосходства монотерапии ингибито­ром P2Y₁₂ над ДАТТ в достижении исхода безопасно­сти — большого и клинически значимого небольшого кровотечения по определению

Кроме того, дизайн данного исследования имел ещё несколько важных отличий от РКИ PIONEER AF PCI и RE-DUAL PCI. Во-первых, анамнез пере­несённого инсульта или транзиторной ишемической атаки не являлся критерием исключения; во-вторых, популяция РКИ AUGUSTUS впервые включала па­циентов с ОКС и консервативной тактикой ведения (23,9%); в-третьих, у пациентов, не имеющих стан­дартных показаний к снижению дозы апиксабана, данный препарат применялся в полной дозе — 5 мг 2 раза/сут. Также следует отметить, что рандомизация к аспирину/плацебо проходила в течение 14 дней после ОКС или ЧКВ и пациенты минимум неделю после основного события получали АСК в открытом режиме. Таким образом, перечисленные особенно­сти дизайна РКИ AUGUSTUS позволили получить доказательства эффективности и безопасности апик- сабана в клинических ситуациях, соответствующих реальной врачебной практике.

Первичная конечная точка исследования (частота больших и небольших клинически значимых крово­течений) была зарегистрирована у 10,5% пациентов группы апиксабана и 14,7% пациентов группы АВК варфарина (отношение рисков (ОР) 0,69; 95% дове­рительный интервал (ДИ) 0,58-0,81; р<0,001 для ана­лиза “апиксабан лучше” и “апиксабан не хуже”). Частота кровотечений у больных, получавших трёх­компонентную АТТ с АСК, составила 16,1%, двух­компонентную АТТ — 9,0% (ОР 1,89; 95% ДИ 1,59­2,24; р<0,001). Изучение частоты наступления исхода смерть или ишемическое событие (ИМ, инсульт, верифицированный или вероятный тромбоз стента (ТС) или экстренная реваскуляризация) выявило их сопоставимость в группах пациентов, получающих апиксабан или варфарин (6,7 и 7,1%, соответственно; ОР 0,93; 95% ДИ 0,75-1,16; p — статистически незна­чимо). В рамках данной составной конечной точки также было установлено снижение риска развития инсульта в группе апиксабана в сравнении с группой варфарина — 1,2 и 2,4 на 100 пациенто-лет (ОР 0,50; 95% ДИ 0,26-0,97). В группе апиксабана в сравнении с группой АВК варфарина была зарегистрирована меньшая частота одной из вторичных конечных точек — частоты смерти и госпитализаций (23,5% vs 27,4%; ОР 0,83; 95% ДИ 0,74-0,93; р=0,002), что было достигнуто за счет снижения числа госпитализаций.

Таким образом, РКИ AUGUSTUS доказало, что у пациентов с ФП и показаниями к приёму ДАТТ лечение апиксабаном в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y₁₂ ассоциируется со статистически значимым снижением частоты больших и клиниче­ски значимых небольших кровотечений, а также с уменьшением частоты госпитализаций. Кроме того, частота смерти от всех причин и всех случаев госпи­тализаций была на 17% ниже при применении апиксабана в сравнении с варфарином. Информация, полученная в РКИ AUGUSTUS, дополнила данные предыдущих исследований с апиксабаном, которые показали высокий профиль его безопасности в срав­нении с АВК варфарином у пациентов с неклапан­ной ФП.

В целом результаты РКИ PIONEER AF PCI, RE­DUAL PCI и AUGUSTUS повлияли на модификацию подходов к использованию комбинированной АТТ у больных с ФП, перенесших ОКС и/или ЧКВ [17]. В новой версии клинических рекомендаций Евро­пейского общества кардиологов (European Society of Cardiology — ESC) по ведению пациентов с ФП, кото­рая была опубликована в конце августа 2020г [18], впервые указывается, что длительность трёхкомпо­нентной АТТ у больных с ФП и ОКС, перенесших неосложнённое ЧКВ, может составлять <1 нед., после чего АСК отменяется и пациент продолжает прини­мать два препарата, блокирующих систему гемо­стаза — ОАК и блокатор рецепторов P2Y₁₂ (предпоч­тительно клопидогрел) в течение 12 мес., если риск ТС расценивается как низкий или вероятность воз­никновения кровотечений выше, чем вероятность развития ишемических событий, независимо от типа имплантированного стента (класс рекомендаций — I, уровень доказательности — В). Возможность продле­ния приёма трёхкомпонентной терапии (АСК, клопидогрел и ОАК) у данной категории больных на более длительный период (до 1 мес.) может быть рас­смотрена в случае, если риск ТС выше, чем риск кро­вотечений; при этом общая длительность трёхкомпо­нентной АТТ должна быть чётко определена при выписке пациента из стационара (класс рекоменда­ций — IIa, уровень доказательности — C).

Рекомендации по длительности АТТ у пациентов с ФП, перенесших ЧКВ по поводу хронического течения ИБС, также впервые определяют период трёхкомпонентной АТТ после неосложнённого ЧКВ до 1 нед., после чего АСК следует отменить. Двухком­понентная АТТ (ОАК и клопидогрел) продолжается до 6 мес., если риск развития ТС низкий или если опасения по поводу риска кровотечения преобладают над опасениями по риску развития ТС, независимо от типа используемого стента (класс рекомендаций — I, уровень доказательности — В). Возможность про­дления трёхкомпонентной АТТ до 1 мес. должна быть рассмотрена в случае, если риск ТС выше, чем риск кровотечений; при этом общая длительность трёх­компонентной АТТ должна быть чётко определена при выписке пациента из стационара (класс рекомен­даций — IIa, уровень доказательности — C).

В связи с рекомендованной необходимостью при­менения трёхкомпонентной АТТ в течение, как минимум, 1-4 нед., следует подчеркнуть, что среди ПОАК на настоящий момент только апиксабан имеет доказательную базу по эффективности и безопасно­сти применения в составе трёхкомпонентной АТТ у пациентов с ФП, перенесших ОКС и/или ЧКВ, в полной дозе, зарегистрированной для профилак­тики инсульта и системной эмболии, в то время как другие ПОАК у данной категории больных изучались только в составе двухкомпонентной АТТ.

Из представленных выше положений следует, что основным осложнением, риск развития которого вызывает необходимость применения комбинирован­ной АТТ, является ТС. И действительно, имплантиро­ванный стент представляет собой инородное тело, которое инициирует целый ряд патофизиологических механизмов, способствующих гиперактивации свёр­тывающей системы крови, что может привести к раз­витию ТС. Это наиболее опасное осложнение ЧКВ, при котором внутригоспитальная летальность состав­ляет 5-10%, а 30-суточная — 10-25% [19][20][21].

Общепризнанная в настоящее время классифика­ция ТС была предложена в 200 6г Академическим исследовательским Консорциумом (Academic Research Consortium — ARC) и принята на заседании Food and Drug Administration (FDA) [22]. В зависимости от сте­пени верификации диагноза классификация ARC подразделяет ТС на три категории:

Определенный ТС — при наличии ангиографиче- ского или патологического подтверждения:

1. Ангиографическое подтверждение ТС, основан­ное на оценке состояния кровотока по шкале TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), считается достаточным, если в пределах 48 ч выявлен хотя бы один из следующих критериев:
2. новое острое появление симптомов ишемии в покое;
3. новые изменения электрокардиограммы, сви­детельствующие об острой ишемии;
4. типичная динамика миокардиальных биомар­керов как признак острого ИМ.
5. Патологоанатомическое подтверждение недав­него ТС, полученное или на аутопсии, или при иссле­довании ткани биоптата.

Вероятный ТС — в случае, если у пациента после ЧКВ развивается:

1. Любая необъяснённая смерть — в течение пер­вых 30 сут. после ЧКВ.
2. Вне зависимости от времени, прошедшего после выполнения ЧКВ — развитие любого ИМ, связан­ного с ишемией в бассейне имплантированного стента без ангиографического подтверждения ТС и в отсутствие любой другой явной причины.

Возможный ТС — любая необъяснённая смерть более, чем через 30 сут. после ЧКВ.

Эффективная профилактика ТС, как и любого осложнения, невозможна без выявления основных факторов риска, провоцирующих его развитие. Согласно рекомендациям ESC (2020), факторами риска ТС у пациентов с ИБС являются стентирова­ние ствола левой коронарной артерии или последней оставшейся проходимой артерии; неполное раскры­тие стента; длина стента >60 мм; сахарный диабет; хроническая болезнь почек; имплантация двух стен­тов в место бифуркации; полная окклюзия; анамнез ТС на фоне оптимальной АТТ [18].

Исходя из информации, изложенной выше, чрез­вычайно важными являются результаты субанализа РКИ AUGUSTUS, целью которого была оценка частоты и сроков развития ТС, а также их исходов у пациентов с ФП, перенесших ЧКВ [23]. В целом данный субанализ включал 3498 пациентов, кото­рым было проведено ЧКВ. В течение периода наблю­дения (6 мес.) ТС развился у 57 (1,6%) больных. Из них 20 (0,6%) ТС были определенными, 10 (0,3%) — вероятными и 27 (0,8%) — возможными. Большин­ство событий (80%) произошло в течение первых 30 сут. после выполнения ЧКВ. Число пациентов с определенным или вероятным ТС через 6 мес. составило 13 (0,74%) для апиксабана и 17 (0,97%) для АВК варфарина (ОР 0,76; 95% ДИ 0,37-1,56); 11 (0,63%) для аспирина и 19 (1,08%) для плацебо (ОР 0,58; 95% ДИ 0,28-1,22). Частота ТС в группах апик­сабана с аспирином, апиксабана без аспирина, вар- фарина с аспирином и варфарина без аспирина составила 5 (0,57%), 8 (0,91%), 6 (0,69%) и 11 (1,26%), соответственно.

Результаты субанализа также показали увеличение частоты кровотечений в группе пациентов, прини­мавших АСК, почти в 2 раза. Для того, чтобы в группе АСК в сравнении с группой плацебо предотвратить развитие одного ТС в течение первого месяца после ЧКВ, необходимо пролечить 176 пациентов, а чтобы вызвать одно серьезное кровотечение — 100. Число пациентов, которых необходимо пролечить в течение 6 мес., чтобы избежать одного ТС в группе аспирина по сравнению с плацебо, составляет 222, а чтобы вы­звать одно серьезное кровотечение — 41.

Таким образом, среди пациентов с ФП и недавно проведенным ЧКВ, принимавших аспирин в течение только первой недели, ТС встречается редко, при этом большинство событий происходит в раннем периоде после ЧКВ. Частота ТС ниже при приёме аспирина в сравнении с плацебо, и при приёме апик- сабана в сравнении с АВК варфарином. Авторы делают заключение, что полученные результаты обо­сновывают применение апиксабана и ингибитора P2Y₁₂ без аспирина в течение первых 6 мес. для боль­шинства пациентов, учитывая почти двукратное уве­личение кровотечений на фоне приёма аспирина. У пациентов с высоким риском тромбоза стента и низким риском кровотечения следует рассмотреть возможность применения аспирина в течение 30 дней после ЧКВ.

Таким образом, выводы субанализа РКИ AUGUSTUS, опубликованные в марте 2020г [23], пол­ностью соответствуют новым рекомендациям ESC по ведению пациентов с ФП и ОКС и/или ЧКВ [18].

Европейские рекомендации уделяют внимание и оценке риска развития кровотечений у пациентов с ФП, для чего целесообразно использовать шкалу HAS-BLED. Однако необходимо помнить, что с течением времени вероятность возникновения геморрагических осложнений может значительно варьировать в зависимости от состояния больного и сопутствующей терапии. Именно поэтому повтор­ная стратификация риска должна проводиться регу­лярно, при этом больным из группы высокого гемор­рагического риска (общее количество баллов по шкале HAS-BLED >3) требуется более частая перео­ценка [18]. Следует также подчеркнуть, что данный документ рекомендует пациентам с высоким риском кровотечений снижать дозу ривароксабана до 15 мг 1 раз/сут. и дабигатрана до 110 мг 2 раза/сут. (класс рекомендаций — IIa, уровень доказательности — В). При этом апиксабан у этой категории пациентов должен применяться в полной дозе, учитывая благо­приятный профиль его безопасности. Важное поло­жение новой версии рекомендаций ESC касается и возобновления антикоагулянтной терапии после недавнего геморрагического эпизода — внимание врача должно быть обращено, в первую очередь, на устранение причины кровотечения (например, кро­воточащей язвы или полипа у пациентов с кровоте­чениями из желудочно-кишечного тракта), после чего необходимо как можно скорее возобновить приём ОАК по решению мультидисциплинарной команды специалистов. При этом предпочтение должно быть отдано полной дозе апиксабана (5 мг 2 раза/сут.) или сниженной дозе дабигатрана (110 мг 2 раза/сут.), которые не ассоциированы с повыше­нием риска желудочно-кишечных кровотечений в сравнении с варфарином [18].

Один из важных выводов РКИ AUGUSTUS свиде­тельствует о меньшей частоте одной из вторичных конечных точек — частоты смерти и госпитализаций в группе апиксабана в сравнении с группой варфа- рина, что было достигнуто за счет снижения числа госпитализаций. Субанализ, который позволил сде­лать данный вывод [24], показал, что за время прове­дения исследования всего были госпитализированы 1125 пациентов (24,4%), из них 384 (34,1%) имели 2 или более госпитализаций. Среди участников исследования 780 пациентов (16,9%) хотя бы один раз были госпитализированы по причине сердечно-сосудис­тых заболеваний, 208 (4,5%) имели как минимум 1 госпитализацию в связи с кровотечением, и 359 (7,8%) — как минимум 1 госпитализацию по другой причине. При этом частота госпитализаций была ниже в группе апиксабана в сравнении с группой АВК варфарина (22,5% vs 26,3%; ОР 0,83; 95% ДИ 0,74-0,93; p=0,002), что объяснялось более низкой частотой госпитализаций по поводу сердечно-сосу­дистых заболеваний (15,4% vs 18,5%; ОР 0,81; 95% ДИ 0,71-0,94) и госпитализаций в связи с кровотечением (3,6% vs 5,4%; ОР 0,65; 95% ДИ 0,50-0,86). Частота госпитализаций в группах аспирина и плацебо не различалась (25,4% vs 23,4%; ОР 1,10; 95% ДИ 0,98- 1,24), как и частота госпитализаций по поводу сер­дечно·-сосудистых заболеваний (16,8% vs 17,0%; ОР 0,99; 95% ДИ 0,86-1,14). Однако частота госпитализа­ций, связанных с кровотечением, была более чем в 2 раза выше у пациентов, получавших аспирин, чем плацебо (6,1% vs 2,9%; ОР 2,11; 95% ДИ 1,58-2,81).

Особый интерес представляют результаты анализа РКИ AUGUSTUS, касающиеся группы консерватив­ного лечения ОКС, которая состояла из 1097 пациен­тов. Фактически данный анализ является единствен­ным крупным исследованием, изучавшим 6 мес. исходы у пациентов с ФП и ОКС, лечившихся кон­сервативно, т.к. в РКИ PIONEER AF PCI и RE­DUAL PCI подобные больные не включались. При сравнении апиксабана с АВК варфарином в случае консервативного лечения число больших и неболь­ших клинически значимых кровотечений было ниже у получающих апиксабан в сравнении с варфарином при ОКС (ОР 0,44; 95% ДИ 0,28-0,68; p взаимодей­ствия =0,052). При этом риск смерти и госпитализа­ции в данной группе пациентов был статистически значимо ниже при применении апиксабана по срав­нению с АВК варфарином (ОР 0,71; 95% ДИ 0,54­0,92). Аспирин чаще, чем плацебо, вызывал кровоте­чения в группе консервативного лечения (ОР 1,49; 95% ДИ 0,98-2,26; p взаимодействия =0,479), а частота комбинированных конечных точек смерть/госпита­лизации и смерть/ишемические исходы не различа­лась в группах аспирина и плацебо (р взаимодействия =0,787 и 0,710, соответственно). В итоге, в данной группе риск кровотечения при применении апиксабана был на 56% ниже по сравнению с применением АВК, а риск смерти или госпитализации был на 29% ниже при приёме апиксабана по сравнению с приме­нением АВК. Напротив, риск кровотечения был на 49% выше при приеме аспирина по сравнению с пла­цебо без существенного различия по смертности и ишемическим событиям. Таким образом, данные, полученные у пациентов с ФП и ОКС с медикамен­тозным ведением, свидетельствуют в пользу выбора комбинации апиксабана с ингибитором P2Y₁₂, по крайней мере, в течение первых 6 мес.

Следует еще раз подчеркнуть, что в соответствии с дизайном РКИ AUGUSTUS подавляющее число пациентов группы апиксабана принимало данный ПОАК в полной суточной дозе — 5 мг 2 раза/сут. При этом профиль безопасности апиксабана был стати­стически значимо лучше, чем АВК варфарина. Дан­ная закономерность сохранялась и во всех подгруп­пах исследования.

Заключение

Коморбидность является характерной чертой сов­ременного пациента. Сочетание ФП и различных форм ИБС широко распространено в реальной кли­нической практике, при этом развиваются дополни­тельные патофизиологические механизмы, усугубля­ющие течение каждого из заболеваний, что законо­мерно ухудшает прогноз пациента. Ведение больных с ФП, перенесших ОКС и/или ЧКВ, является слож­ной задачей, решить которую помогают крупномас­штабные клинические испытания. РКИ AUGUSTUS с апиксабаном, благодаря уникальному дизайну с двухфакторной оценкой двух независимых гипотез, позволило доказать, что использование полной суточной дозы апиксабана превосходит по безопасности АВК варфарин, не уступая при этом в эффек­тивности. Данная закономерность сохранялась и при выполнении нескольких значимых субанализов, посвященных таким проблемам, как тромбоз стента, частота госпитализаций и консервативное ведение пациентов с ОКС. Полученные результаты исследо­вания AUGUSTUS нашли отражение в новой версии рекомендаций ESC по ведению пациентов с ФП.