Тикагрелор и его роль в улучшении прогноза у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца

В середине августа 2020г на сайтах Российского кардиологического общества и Министерства Здра­воохранения Российской Федерации опубликованы новые национальные рекомендации по стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Рекоменда­ции подчеркивают, что по данным Росстата начиная с 2010г у нас в стране наблюдается планомерное сни­жение смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В то же время ИБС по-прежнему занимает лидирующую позицию в структуре причин смерти вследствие ССЗ. Ежегодная доля смертности от ИБС в России достигает 27% [1]. Среди пациентов с ИБС ежегодно умирают 1,2-2,4% [1][2]. Естест­венно, эти проценты существенно различаются в популяциях пациентов низкого, среднего и высо­кого риска ишемических событий: чем выше риск, тем выше процент смертности. Ключевую позицию в улучшении прогноза у пациентов, страдающих ста­бильной ИБС, наряду с модификацией факторов риска, играет грамотно подобранная комплексная медикаментозная терапия. Кроме препаратов, дей­ствие которых направлено на устранение симптомов, пациенты, страдающие ИБС, должны получать пре­параты, уменьшающие риск сердечно-сосудистых осложнений, речь идет об антитромботических пре­паратах, гиполипидемических препаратах, ингибито­рах ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистах рецепторов 1 типа ангиотензина II (АРА) [1].

В рекомендациях Европейского общества кардио­логов 2019г пересмотра по лечению стабильных форм ИБС введено понятие хронических коронарных син­дромов (ХКС) и определены шесть клинических сце­нариев, наиболее часто встречающихся у пациентов со стабильной ИБС:

• Пациенты с подозрением на ИБС (с симпто­мами стабильной стенокардии) и/или одышкой;
• Пациенты с впервые возникшей сердечной недостаточностью или левожелудочковой дисфунк­цией и подозрением на ИБС;
• Бессимптомные и симптомные пациенты, у кото­рых стабилизация симптомов произошла в сроки менее одного года после острого коронарного синдрома или пациенты с недавней реваскуляризацией;
• Бессимптомные и симптомные пациенты в сро­ки более одного года после первичной диагностики ИБС или реваскуляризации;
• Пациенты с клиникой стенокардии и подозре­нием на ее вазоспастический или микрососудистый характер;
• Бессимптомные лица, у которых при скрининге выявлена ИБС.

Все эти сценарии классифицируются как ХКС, но связаны с различными рисками будущих сердечно­сосудистых событий. Риск может как возрастать, так и уменьшаться в зависимости от изменений в образе жизни, медикаментозной терапии, вторичной про­филактики и результатов реваскуляризации. Таким образом, ХКС являются различными эволюцион­ными формами ИБС, за исключением тех ситуаций, когда клиническую картину определяет острый тром­боз коронарных артерий, т.е. ситуаций острого коро­нарного синдрома [1].

Согласно Национальным рекомендациям 2020г, для профилактики сердечно-сосудистых осложнений всем пациентам со стабильной ИБС рекомендуется принимать ацетилсалициловую кислоту (АСК) в дозе 75-100 мг/сут. В случае непереносимости АСК в каче­стве альтернативного антиагреганта рекомендуется клопидогрел [1][3]. В комментариях к рекомендациям предусматриваются случаи непереносимости и АСК, и клопидогрела: у таких пациентов можно рассмот­реть применение тикагрелора [1][4][5].

При назначении пациенту двойной антитромбо- тической терапии ее продолжительность определя­ется соотношением пользы и риска, и это соотноше­ние должно регулярно пересматриваться.

Рекомендации предлагают несколько вариантов усиления терапии АСК вторым антитромботическим препаратом.

Вариант первый: у пациентов, перенесших ИМ и не имевших кровотечений в первый год двойной терапии АСК 75-100 мг и ингибитором P2Y₁₂ рецепто­ров тромбоцитов, рекомендуется рассмотреть про­дление двойной терапии АСК и уменьшенной дозой тикагрелора (60 мг 2 раза/сут.) вплоть до 36 мес. для улучшения прогноза и профилактики атеротромботических сердечно-сосудистых событий [1][7][8].

Вариант второй: у пациентов со стабильной ИБС, высоким и средним риском тромботических ослож­нений и невысоким риском кровотечений может быть рассмотрена длительная терапия АСК 75-100 мг в сочетании с ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза/сут. для профилактики атеротромботических сердечно­сосудистых событий [1][9].

Вариант третий: рекомендуется рассмотреть воз­можность продления двойной терапии АСК 75-100 мг и клопидогрелом 75 мг на длительный срок у пациен­тов со стабильной ИБС, перенесших ИМ и не имев­ших кровотечений в течение первого года после ИМ на двойной антитромбоцитарной терапии [1][10][11].

Вариант четвертый: рекомендуется рассмотреть возможность продления двойной терапии АСК 75-100 мг и прасугрелом 10 мг/сут. (5 мг при массе тела <60 кг или возрасте старше 75 лет) на срок >1 года после ИМ во время которого выполнялось чрескож­ное коронарное вмешательство (ЧКВ), при условии отсутствия кровотечений в течение первого года после ИМ на двойной терапии АСК и прасугрелом [1][10][11].

Итак, выбор усиления антитромботической тера­пии для улучшения прогноза у пациентов со стабиль­ной ИБС достаточно широк и позволяет осуществ­лять персонифицированный подход к лечению.

При выборе препарата мы апеллируем прежде всего к доказательной базе. Одну из лучших доказа­тельных баз, свидетельствующую в пользу благопри­ятного влияния на прогноз у пациентов со стабиль­ной ИБС высокого и среднего риска ишемических событий при добавлении второго антитромбоцитарного препарата к АСК, имеет тикагрелор. Прежде всего, это многоцентровое рандомизированное двой­ное слепое плацебо контролируемое клиническое исследование PEGASUS-TIMI 54 [7]. PEGASUS- TIMI 54 — самое крупномасштабное и самое продол­жительное клиническое исследование сравнения эффективности и безопасности двойной антитром- боцитарной терапии и монотерапии АСК при ста­бильной ИБС, в нем участвовали 21162 пациента. Медиана времени наблюдения 33 мес., максималь­ный период наблюдения 37 мес. В исследовании CHARISMA, в котором изучалась эффективность и безопасность терапии АСК в сочетании с клопидогрелом в сравнении с монотерапией АСК у стабиль­ных пациентов, страдающих ССЗ или имеющих мно­жественные факторы сердечно-сосудистого риска, участвовали 15603 пациента, медиана времени наблю­дения 28 мес. [10]. Надо сказать, что в этом исследо­вании не было получено статистически значимого различия по комбинированной конечной точке (ИМ, инсульт или сердечно-сосудистая смерть) между двумя изучаемыми группами пациентов. Статистиче­ски значимое различие по первичной конечной точке было достигнуто только в подгруппе пациентов с кли­нически значимыми атеротромботическими событи­ями, включая ИМ в анамнезе. В исследовании DAPT (продленная до 30 мес. терапия АСК в сочетании с клопидогрелом или прасугрелом vs монотерапии АСК у пациентов после стентирования коронарных артерий) участвовал 9961 пациент [11]. Двойная антитромбоцитарная терапия независимо от выбранного ингибитора Р2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов через 1 год после установки стента с лекарственным покры­тием, по сравнению с терапией только аспирином, статистически значимо снижала риск тромбоза стента и серьезных сердечно·-сосудистых и цереброваску­лярных событий, но была связана с повышенным риском кровотечения.

В исследование PEGASUS-TIMI 54 включались пациенты 50 лет и старше высокого и среднего риска ишемических событий с ИМ в анамнезе, перенесен­ным за 1-3 года до рандомизации в сочетании c та­кими факторами риска, как возраст >65 лет, СД 2 типа (у 32% пациентов), повторный ИМ давностью не <1 года (~16%), многососудистое поражение коро­нарных артерий (у 59,4% пациентов), ХБП 3 и более высокой стадии (клиренс креатинина <60 мл/мин) (~23%) [7][12]. Апробировалась продленная до 36 мес. терапия двумя дозами тикагрелора 90 мг 2 раза/сут. и 60 мг 2 раза/сут. в сочетании с АСК vs монотерапии АСК. Исходно кроме АСК пациенты получали совре­менную терапию, направленную на улучшение про­гноза: статины — 92,6% пациентов в группе АСК + тикагрелор 90 мг 2 раза/сут., 92,2% пациентов в группе АСК + тикагрелор 60 мг 2 раза/сут., 93,2% пациентов в группе АСК + плацебо; иАПФ или АРА — 80,9% пациентов в группе АСК + тикагрелор 90 мг 2 раза/сут., 79,9% пациентов в группе АСК + тикагрелор 60 мг 2 раза/сут., 80,6% пациентов в группе АСК + плацебо. 83% пациентов до включения в исследование прошли ЧКВ. Несмотря на исходную адекватную терапию, обе дозы тикагрелора, добавленные к АСК у пациен­тов высокого и среднего ишемического риска, пре­взошли монотерапию АСК по эффективности. На двойной терапии получено статистически значимое снижение частоты событий комбинированной пер­вичной конечной точки эффективности (сердечно­сосудистая смерть, ИМ или инсульт). Частота собы­тий в течение 3 лет составила 7,85% в группе тикагрелора 90 мг, 7,77% в группе тикагрелора 60 мг и 9,04% в группе плацебо. Отношение рисков (ОР) для 90 мг тикагрелора по сравнению с плацебо 0,85; 95% дове­рительный интервал (ДИ) от 0,75 до 0,96; р=0,008; ОР для 60 мг тикагрелора по сравнению с плацебо 0,84; 95% ДИ от 0,74 до 0,95; р=0,004. Отмечено статисти­чески значимое снижение по сравнению с плацебо частоты ИМ как на дозе тикагрелора 90 мг, так и на дозе 60 мг, а также значительное снижение по сравне­нию с плацебо частоты ишемических инсультов на дозе тикагрелора 60 мг. При приеме тикагрелора наблюдалась тенденция к снижению уровня смертно­сти от ССЗ, но этот эффект не был статистически зна­чимым. Однако при проведении субанализа результа­тов в зависимости от времени, прошедшего от момента перенесенного ИМ до включения в исследование, получено статистически значимое снижение риска сердечно-сосудистой смерти в группе тикагрелора 60 мг по сравнению с плацебо при давности ИМ <2 лет (ОР 0,68; 95% ДИ 0,53-0,89) [8]. Полученный результат позволяет сделать вывод о целесообразности начала продленной терапии АСК в сочетании с тикагрелором 60 мг 2 раза/сут. сразу по завершении двойной терапии АСК и тикагрелором 90 мг 2 раза/сут. (терапия дозой тикагрелора 90 мг 2 раза/сут. в течение года после ИМ). Частота больших кровотечений была выше при использовании обеих дозировок тикагрелора в срав­нении с плацебо и составила в течение 3 лет 2,60% в группе тикагрелора 90 мг, 2,30% в группе тикагрелора 60 мг и 1,06% в группе плацебо. В то же время частота фатальных кровотечений или внутричереп­ных кровотечений оставалась низкой и статистиче­ски значимо не отличалась между группами. Эффек­тивность и безопасность тикагрелора были одина­ковы во всех основных клинических подгруппах. В связи с более благоприятным соотношением пользы и риска по результатам исследования PEGASUS-TIMI 54 для клинического применения в сочетании с АСК у пациентов со стабильной ИБС рекомендована доза тикагрелора 60 мг 2 раза/сут.

ИБС в любом ее проявлении является потенци­ально жизнеугрожающим заболеванием. Длительная двойная антитромбоцитарная терапия, включающая АСК 75-100 мг и тикагрелор 60 мг 2 раза/сут., у паци­ентов высокого и среднего риска ишемических собы­тий со стабильным течением ИБС является перспек­тивной и привлекательной в плане уменьшения дол­госрочных сердечно-сосудистых осложнений и улуч­шения прогноза.

2020г расширил возможности лекарственной терапии пациентов на льготной основе, речь идет прежде всего о пациентах, перенесших острый коро­нарный синдром и острое нарушение мозгового кро­вообращения. Благодаря дополнительному финанси­рованию со стороны государства, согласно Поста­новлению Правительства РФ № 1569 от 30.11.2019, пациенты, которые перенесли острое нарушение мозгового кровообращения, ИМ, а также которым были выполнены коронарное шунтирование, ангио­пластика коронарных артерий со стентированием и катетерные процедуры по поводу нарушений ритма сердца, теперь имеют возможность бесплатного лекарственного обеспечения целевыми препаратами перечня согласно Приказу МЗ РФ № 1 н от 09.01.2020 [14][15]. Важно отметить, что в этот перечень входит тикагрелор в дозировке 60 мг № 30 — единственный дезагрегант, ингибитор P2Y₁₂ рецепторов тромбоци­тов с показанием профилактики повторных ишеми­ческих событий у пациентов высокого ишемического риска, перенесших ИМ 1 год тому назад и более. Тикагрелор 60 мг 2 раза/сут. в дополнение к АСК 75-100 мг при приеме стабильными пациентами высо­кого и среднего риска ишемических осложнений в течение 3 лет доказал эффективность и безопас­ность, снижая риск повторных событий, в т.ч. риск сердечно-сосудистой смерти. Тикагрелор 60 мг можно назначать независимо от того, какой дезагрегантный препарат получал пациент в течение 12 мес. после перенесённого ИМ. Каждому практикующему врачу, имеющему в своей практике пациентов с профилем высокого ишемического риска, важно иметь чёткое представление о числе таких пациентов, формиро­вать отдельные реестры и передавать информацию главному специалисту региона для контроля над ситуацией и актуализации проблемы, а также исполь­зовать возможность лечения этих пациентов за счёт программы льготного лекарственного обеспечения, повышая тем самым доступность и приверженность к терапии, улучшая прогноз!

Отношения и деятельность: автор заявляет об от­сутствии потенциального конфликта интересов, тре­бующего раскрытия в данной статье.