Антигипертензивная терапия: возможность управления процессами репликативного клеточного старения

По данным Всемирной организации здравоохра­нения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) яв­ляются основной причиной смертности в развитых странах. Около 1 млрд человек во всем мире страдают артериальной гипертонией (АГ) — хроническим, мед­ленно прогрессирующим заболеванием, с которым непосредственно связана смерть примерно 7,1 млн людей ежегодно. Клинические исследования показы­вают значительную взаимосвязь между старением и повышением артериального давления (АД), причем пожилой возраст является основным немодифицируемым фактором риска (ФР) развития гипертонии. Следовательно, необходимо изучать индикаторы ста­рения. Теломеры являются защитными нуклеопро- теинами на концевых участках эукариотических хро­мосом, а теломераза поддерживает длину теломер. Вместе они играют важную роль в поддержании ста­бильности концов хромосом. Последние данные сви­детельствуют о том, что изменения в активности теломеразы (АТ) и длине теломер могут быть вовле­чены в патогенез АГ. Изучение показателей длины теломер, АТ, количества и старения циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников, которые считаются маркерами сосудистого старения, дают цен­ную информацию о патогенезе связанных с возрастом состояний подобных гипертонии и облегчают пони­мание механизмов, лежащих в основе заболевания.

Актуальность. Эпидемиологические исследования показали, что частота и распространенность таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, сер­дечная недостаточность, АГ, инсульт, резко возрас­тают с возрастом, который считается основным нео­братимым ФР ССЗ. Учитывая, что население мира непрерывно стареет, и доля людей старше 65 лет к 2050г составит приблизительно 1 млрд человек со­гласно прогнозам Организации Объединенных На­ций, ожидается, что ежегодные показатели ССЗ будут расти еще больше. Более полное понимание процес­сов старения, лежащих в основе патогенеза АГ, помо­жет улучшить как диагностику, так и подбор антиги- пертензивных препаратов (АГП), что приведет к сни­жению частоты заболеваемости.

Цель: проанализировать исследования за послед­ние два десятилетия о клинической и биологической значимости теломер как биологического индикатора старения, при АГ. Основной целью этого обзора было изучить антигипертензивную терапию в роли герон­топротектора.

АГ — важнейший фактор старения сосудистой стенки

Старение связано с функциональными, структур­ными и механическими изменениями в артериях, которые очень напоминают сосудистые изменения при АГ. Характерные особенности, возникающие в крупных и мелких артериях при старении и во время развития гипертонии, включают эндотелиаль­ную дисфункцию, ремоделирование сосудов, воспа­ление, кальцификацию и повышение жесткости. На клеточном уровне наблюдается повреждение эндоте­лиальных клеток, увеличение роста клеток гладких мышц сосудов, миграция клеток воспаления, отложе­ние внеклеточного матрикса, фиброз и кальцифика­ция [1]. У молодых пациентов с повышенным АД наблюдаются артериальные изменения, сходные с таковыми у пожилых людей с нормальным АД, что говорит о “преждевременном” старении сосудов при гипертонии [2]. Гипертония ускоряет возрастные сосудистые изменения, процессы, которые ослабля­ются при нормализации АД. Прямая связь между старением и здоровьем сосудов проявляется при син­дроме прогерии, где у пациентов наблюдается уско­ренное старение, дисфункция эндотелия, ускорен­ный атеросклероз и преждевременная смерть от таких осложнений ССЗ, как инсульт и инфаркт миокарда [3]. Молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе сосудистых изменений при старении и ги­пертонии, являются общими и включают аберрант­ную сигнальную трансдукцию, окислительный стресс и активацию провоспалительных и профибротических факторов транскрипции [1].

Влияние окислительного стресса, хронического вос­паления и инсулинорезистентности на старение сосудов

Общим для многих молекулярных и клеточных процессов, описанных выше, которые лежат в основе изменений в сосудистой сети при старении, является окислительный стресс. Концепция о том, что актив­ные формы кислорода (АФК) связаны со старением, была предложена Харманом в 1956г, когда он выдви­нул свободно-радикальную теорию старения, заявив, что накопление свободных радикалов во время старе­ния вызывает повреждение биомолекул, развитие па­тологических расстройств, способствующих старе­нию клеток и организма. Чрезмерное производство АФК и активных форм азота приводит к окислитель­ной модификации белков, дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и липидов, которые накапливаются в клетках, что приводит к нарушению клеточной и сосудистой функции. Кроме того, при изучении аорты пожилых грызунов выявлено повышение уровня АФК в сосуде, снижение концентрации оксида азота, что нарушает его вазодилатационное действие и способствует образованию сильного окис­лителя — пероксинитрита [4]. Окислительный стресс играет важную роль во многих молекулярных процес­сах старения сосудов, включая

• усиление провоспалительных реакций в клет­ках сосудов;
• дисфункцию сосудов посредством окислитель­ной модификации структурных и функциональных белков, регулирующих сокращение и расслабление сосудов;
• изменение гомеостаза кальция в сосудистых клетках;
• активацию молекулярных механизмов, приво­дящих к старению и аутофагии в клетках эндотелия и гладких мышц сосудов.

Изменения в клеточных антиоксидантных систе­мах также важны, т.к. экспрессия и активность антиоксидантных ферментов в тканях, включая супероксиддисмутазу, снижаются с возрастом. Уменьшение антиоксидантной способности способствует также подавление Nrf2 — ядерного фактора, связанного с эритроидным фактором 2, главного фактора транс­крипции, регулирующего антиоксидантные гены [5]. Множество оксидаз генерируют АФК в сосудистой стенке и эндотелии, включая НАДФН-оксидазу (NOX), ксантиноксидазу и митохондриальные оксидазы. Существует 7 изоформ NOX (NOX 1-5, DUOX1, DUOX2), которые способствуют окислительному стрессу при старении сосудов. В частности, у пожи­лых крыс со спонтанной АГ в аорте экспрессия NOX1 и NOX2 была увеличена. Эта активация NOX была связана с эндотелиальной дисфункцией, которая была устранена VAS2870, ингибитором NOX. По- видимому, NOX важна при патологическом ремоде­лировании сосудов, связанном с гипертонией и ССЗ. Сосудистая ксантиноксидаза и цитохром P450 эпо- ксигеназа, по-видимому, менее важны, т.к. экспрес­сия и активность этих систем не изменяются при старении у человека [6].

С биологическим старением митохондрии стано­вятся нефункциональными, что приводит к сниже­нию выработки энергии и увеличению образования АФК. Механизмы, связанные с дисфункцией мито­хондрий во время старения, включают снижение синтеза аденозинтрифосфата, усиление апоптоза и мутации митохондриальной ДНК при окислении. Во время старения поток электронов в митохондриях уменьшается, изменяя потребление кислорода и вы­зывая генерацию АФК. Проокислительная среда уве­личивает повреждение митохондриальной ДНК, что ведет к дальнейшему нарушению функции дыхатель­ной цепи и увеличению выработки АФК. Следова­тельно, скорость апоптоза увеличивается, высвобо­ждая избыточное количество АФК в цитозоль, что дополнительно способствует окислительному стрессу и повреждению сосудистых клеток [7].

По мере старения наблюдается сдвиг в сторону провоспалительного фенотипа сосудов с активацией воспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии в стенке сосудов. К провоспалительным фак­торам транскрипции и белкам, которые были иденти­фицированы в стареющих сосудистых средах, отно­сятся: хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP- 1) является одним из ключевых хемокинов, которые регулируют миграцию и инфильтрацию моноцитов, трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие функции в большинстве клеток, участвует в иммунном ответе, матриксная металло- протеиназа 2 (MMP-2) играет роль в ремоделирова­нии тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, апоптозе, сдерживании роста опухолей. AP-1 — активаторный белок 1 явля­ется транскрипционным фактором, контролирует ряд клеточных процессов, включая дифференцировку, пролиферацию и апоптоз, NF-kB — ядерный фактор “каппа-би”, универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного от­вета, апоптоза и клеточного цикла. Экспрессия и ак­тивация этих молекул увеличивается со старением, также эти процессы связаны с увеличением образова­ния АФК. В состаренных артериях наблюдается по­ниженная экспрессия фактора транскрипции Nrf2, который стимулирует экспрессию антиоксидантных ферментов, тем самым приводя к снижению антиок- сидантного потенциала и повышенной биодоступно­сти АФК с последующим окислительным стрессом. Окислительный стресс является мощным индукто­ром провоспалительных сигнальных путей, способ­ствуя дальнейшему воспалению и повреждению сосу­дов при старении [8].

Также в процессах старения сосудов важную роль занимает инсулинорезистентность (ИР), которая способствует активации окислительного стресса и усилению хронического воспаления. Так, ИР сни­жает количество прогениторных эндотелиальных клеток, что снижает репаративную активность и спо­собствует развитию дегенеративных состояний в сосудах.

Гиперинсулинемия на фоне ИР усиливает синтез липопротеинов очень низкой плотности, увеличи­вает перенос холестерина на гладкомышечные клетки (ГМК) артерий, стимулирует их пролиферацию, уси­ливает синтез коллагена и активирует гены, участву­ющие в воспалении. ИР также связана с уменьше­нием синтеза NO и усилением образования АФК. Также увеличивается высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани, которые нару­шают функцию эндотелия и индуцируют хрониче­ское вялотекущее воспаление [9].

Коррекция АГ как путь к реверсии признаков сосудис­того старения

В основе диагностики возраст-ассоциированных изменений сосудистой стенки лежат: измерение лодыжечно-плечевого индекса (заболевание перифе­рических артерий), скорости пульсовой волны (жест­кость артерий), толщины интимы сонной артерии (атеросклероз) и дилатации артерий (эндотелиальная дисфункция). Артериальная жесткость является мар­кером ССЗ. Усиление сосудистого старения — это ускорение артериальной жесткости, не подходящее для данного хронологического возраста. Лечение раннего старения сосудов представляется важным для первичной профилактики ССЗ. К факторам, которые замедляют прогрессирование старения сосу­дов, относятся изменение образа жизни, например, увеличение физической активности, умеренное упо­требление алкоголя, снижение потребления соли, снижение веса. Гипертоническая болезнь, сахарный диабет (СД), обструктивное апноэ во сне и дислипидемия являются факторами, ускоряющими повре­ждение сосудов, и их следует лечить и держать под контролем в течение долгого времени [10].

Так, при гиперактивности ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) возникает риск развития ССЗ. При чрезмерной стимуляции рецепто­ров ангиотензина 1 типа (АТ1) и минералокортико- идных рецепторов происходит рост клеток, воспале­ние сосудов, а также происходит возникновение окислительного стресса, что приводит к артериаль­ной ригидности и ускорению процессов старения сосудов [11]. Таким образом, блокада АТ1 лекар­ственными препаратами при коррекции АГ препят­ствует развитию эффектов ангиотензина II (АТП), опосредуемых этими рецепторами, что предотвра­щает неблагоприятное влияние АТП на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД, способствуя расширению сосудов, натрийурезу и уменьшению отложения коллагена, таким образом, ослабляя артериальную жесткость и улучшая эндотелиальную функцию.

В исследовании Стаценко М. Е. и др. с участием 30 больных в возрасте 40-70 лет с АГ 2-3 стадии и СД 2 типа изучили влияние АГ терапии на состояние крупных сосудов. Пациентам была назначена тера­пия эналаприлом с индапамидом. Эластические свойства артерий анализировали при измерении скорости распространения каротидно-феморальной пульсовой волны (СРПВ) сосудов эластического (СРПВэ) и мышечного (СРПВм) типов. Через 12 нед. проводимой терапии отмечено значимое уменьше­ние СРПВэ на 10,8%, СРПВм на 10,1% (p<0,05). Дан­ное лечение достоверно уменьшает жесткость сосу­дистой стенки крупных артерий [12]. Исследование Ливенцевой М. М. и др. с участием 40 пациентов с АГ 2-3 степени от 18 до 65 лет также показало уменьше­ние артериальной жесткости при приеме фиксиро­ванной комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) лизиноприла и анта­гониста кальция амлодипина в течение 3 мес. Повы­шенная артериальная жесткость связана с дисфунк­цией эндотелия, а амлодипин реализует своё антигипертензивное действие через влияние на эндотелий, что и позволяет улучшить эндотелиальную функцию. При измерении СРПВ спустя 3 мес. приема препа­рата показатель жесткости сосудистой стенки умень­шился с 10,1±0,3 м/с до 8,1±0,2 м/с (p<0,001) [13].

Таким образом, можно сделать вывод о том, что коррекция АГ положительно влияет на состояние стенок артерий, т.е. приводит к замедлению призна­ков сосудистого старения.

Влияние на биологию теломер — возможный путь к замедлению старения

Так как старение является основным ФР АГ, необ­ходимо изучать индикаторы старения, одним из кото­рых является длина теломер, зависящая от возраста и АТ. Установлена связь между уменьшением длины теломер и увеличением риска развития многих болез­ней, в т.ч. сердечно-сосудистой системы.

Теломеры — это концевые участки хромосом, которые образованы специфической теломерной ДНК и белками. Функциональные теломеры явля­ются основным механизмом предотвращения кле­точного ДНК-ответа на повреждение, возникающее в результате рекомбинации и деградации хромосом [14]. При каждом митозе укорачиваются теломеры, что обуславливает неспособность клеток делиться бесконечно и, соответственно, служит причиной естественного старения организма. При достижении критической длины, или так называемого предела Хейфлика, теломеры не могут выполнять свои функ­ции. Нарушается клеточный цикл, затем клетка поги­бает, что приводит к старению и гибели организма. Среди основных функций теломер можно выделить следующие: обеспечение фиксации хромосом к ядер­ной оболочке; облегчение гомологичной рекомбина­ции при мейозе; сохранение целостности генома; обеспечение стабилизации поврежденных и разо­рванных концов хромосом; регуляция экспрессии генов; определение репликативного потенциала клетки [15]. Предполагается, что в патогенезе АГ имеет значение уменьшение длины теломер и нару­шение АТ. Теломераза — это фермент, который добав­ляет особые повторяющиеся последовательности ДНК к 3’-концу цепи ДНК на участках теломер. Функционально теломераза — особая обратная транскриптаза, которая работает в комплексе со спе­циальной теломеразной РНК. К теломер-ассоцииро- ванным белкам относятся теломеразные компоненты ТЕRC (теломеразные РНК-компоненты, которые являются матричной телемеразной РНК) и TERT (компонент теломерной обратной транскриптазы, являющийся теломеразной обратной транскриптазой). Синтез данного фермента происходит в цито­плазме, TERС экспрессируется во всех клетках, а TERТ — в гаметах и в трансформированных клетках [16]. Наибольшую теломеразную активность имеют половые и стволовые клетки, в то время как сомати­ческие клетки взрослого человека имеют низкую активность данного фермента [17].

Результаты исследований свидетельствуют о нали­чии обратной корреляционной связи между показа­телями длины теломер и значениями пульсового дав­ления (ПД) и СPПВ [18]. АГ — гемодинамическое нарушение, а увеличение жесткости сосудистой стенки, рост ПД и СРПВ являются отличительными гемодинамическими особенностями повышенного уровня АД. Следовательно, факторами, влияющими на прогноз риска ССЗ, являются показатели ПД и скорости каротидно-феморальной пульсовой волны.

В исследовании Jeanclos E, et al. приняли участие 98 здоровых близнецов в возрасте 18-44 лет. Установ­лено, что показатели ПД обратно коррелируют с дли­ной теломер в лейкоцитах. Длина теломер и уровень ПД носили наследственный характер, обнаруженная связь не зависела от пола [19].

При исследовании Balistreri CR, et al. биомаркеров старения сосудов, включающих ширину распределе­ния эритроцитов по объему, длину теломер и АТ, а также эндотелиальных клеток-предшественников (EPC). Для этого были отобраны 80 пожилых (72±4,8 лет) и 80 молодых (26,2±3,4 лет) здоровых пациентов и 80 пациентов с сердечно-сосудистыми патологи­ями. Полученные основные результаты показали, что повышенные значения ширины распределения эри­троцитов по объему наряду с повышенными уров­нями высокочувствительного С-реактивного белка в крови и сниженные средние значения длины теломер в лейкоцитах, АТ и EPC независимо связаны с высоким риском старения сосудов [20].

В исследовании McDonnell BJ, et al. участвовали 904 пациента, которые были поделены на две воз­растные группы (младше 30 лет и старше 50 лет) с равным соотношением полов. Данное исследова­ние показало, что в более молодой группе длина те­ломер была значительно короче у пациентов с высо­ким уровнем СРПВ в аорте по сравнению с пациен­тами с низким уровнем (р=0,017). Напротив, у по­жилых людей длина теломер была значительно боль­ше у пациентов с высоким уровнем СРПВ в аорте (р=0,001). Возраст значительно изменил отношения между СРПВ в аорте и длиной теломер (р<0,001) [21].

Текущие исследования и результаты, представлен­ные в отношении длины теломер, могут указывать на то, что короткие теломеры являются ФР ССЗ, частично через инсулин-опосредованные пути. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования с уточненными методами количественного определе­ния и более многочисленными когортами пациентов, чтобы прояснить дополнительную роль длины теломер в прогнозировании будущих рисков ССЗ в до­полнение к существующим биомаркерам риска [22].

Влияние блокаторов РААС на биологию теломер

РААС — сложноустроенная гормонально-фер­ментативная система, нарушение работы которой играет решающую роль в развитии АГ. Эффекты главных участников РААС разнообразны и не огра­ничиваются повышением общего периферического сопротивления и задержкой ионов натрия и воды. Ангиотензиновые рецепторы широко представлены практически во всех органах и тканях, опосредуя многогранность влияния РААС на физиологию чело­веческого организма. В т.ч. ряд исследований доказы­вают взаимосвязь РААС со старением.

Впервые такая взаимосвязь была продемонстри­рована Benigni A, et al. (2009), которые в своем иссле­довании продемонстрировали, что прицельное бло­кирование генов, кодирующих ΛΠ-рецепторы, уве­личивает продолжительность жизни у мышей. В по­пуляции таких мышей было меньше ССЗ, а также менее выражены явления окислительного стресса в органах и тканях [23]. В последующем многочис­ленные исследования определили возможные кон­туры влияния РААС на сосудистое старение: актива­ция окислительного стресса в ГМК сосудов, вызыва­ющее в т.ч. хроническое репликативное старение, связанное со стиранием теломер [24][25]; влияние на биологию сиртуинов [26][27][28][29]; воздействие на мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) [30] и др. В клинической практике главными мишенями фар­макологического воздействия в системе РААС явля­ются АПФ (иАПФ) и АТ1 (блокаторы АТ1). Возмож­ным преимуществом иАПФ перед блокаторами АТ1 является повышение под действием первых концен­трации брадикинина в тканях, ввиду идентичности ферменту киназа II, участвующему в деградации брадикинина, АПФ. В ряде исследований было проде­монстрировано, что брадикинин замедляет клеточ­ное старение посредством регуляции окислительно­восстановительного состояния в тканях, но при этом его изолированное влияние на биологию теломер еще не рассматривалось [31][32].

Влияние иАПФ на биологию теломер

Исследования по влиянию иАПФ на биологию теломер проводились как ex vivo, так и in vivo.

В исследованиях ex vivo неоднократно было проде­монстрировано положительное влияние ингибито­ров РААС на биологию теломер, в т.ч. были исследо­ваны блокаторы АТ1: валсартан и лозартан [33][34][35]. Кроме того, проводилось экспериментальное иссле­дование ex vivo Donnini S, et al. по влиянию различ­ных иАПФ на культуру эндотелиальных клеток посткапиллярных сосудов быка, культивированных в сы­воротке с чрезвычайно низкой концентрацией (0,1%) и лишенной питательных веществ. Таким образом, условия культивирования были максимально при­ближены к условиям окислительного стресса, возни­кающим при ишемической болезни сердца. При этом оценивались функциональные параметры эндотелия (выживаемость, образование новых капилляров), а также маркеры апоптоза, старения и деления клеток (AKT, NO/ц-ГМФ, ФРФ-2, TERT и каспаза-3) в условиях воздействия иАПФ, содержащих SH-группу в своей структуре (каптоприл, зофеноприлат) и ли­шенных ее (эналаприлат, лизиноприл). По результа­там исследования содержащие сульфгидрильную группу иАПФ показали более выраженные протективные свойства в отношении эндотелиальных кле­ток, причем наибольшую эффективность показал зофеноприлат. В отношении биологии теломер зофеноприлат также был успешен, увеличив экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) TERT в 6 раз в культуре исследуемых клеток, тогда как эналаприл оказался самым слабым в отношении индук­ции экспрессии среди всех препаратов. Вероятнее всего, зофеноприлат индуцирует экспрессию мРНК TERT через активацию генов ФРФ-2 (фактор роста фибробластов-2). Так, в эксперименте было пока­зано, что сайленсинг генов ФРФ-2 при воздействии зофеноприлатом не обнаруживает увеличения мРНК TERT в ответ н а препарат, что предполагает наличие причинной связи между этими событиями [36].

Также большой научный интерес представляет периндоприл. Проводилось достаточно много иссле­дований доказывающих плейотропный эффект периндоприла, в т.ч. в отношении показателей, напря­мую или косвенно связанных с дисфункцией тело- мер. Положительное влияние периндоприла на па­раметры старения сосудов было, к примеру, проде­монстрировано в исследованиях PERSPECTIVE (PERindopril’S Prospective Effect on Coronary a Therosclerosis by angiography and IntraVascular ultrasound Evaluation) и DAPHNET (Diabetes Artery Perindopril Hypertension Normalization Excess sTiffness). По ре­зультатам исследования DAPHNET было показано, что 6-месячная терапия периндоприлом в дозировке 8 мг/сут. уменьшает жесткость сосудов у больных с АГ и СД [37]. Анализ исследования PERSPECTIVE продемонстрировал, что периндоприл может подвер­гать обратному развитию некальцифицированные бляш­ки при атеросклерозе [38].

Исследование влияния периндоприла непосред­ственно на биологию теломер, а именно, на АТ, про­водилось в открытом сравнительном рандомизиро­ванном исследовании, проведенном в рамках иссле­дования Стражеско И. Д. (2019). В исследовании пер­воначально участвовало 52 пациента с диагностиро­ванной АГ. Участники исследования были поровну рандомизированы в группу периндоприла и в группу, получающую любую другую антигипертензивную терапию, за исключением препаратов, влияющих на РААС. В течение года из исследования по разным причинам выбыло 11 человек, таким образом, в груп­пе периндоприла осталось 24 пациента, а в группе с другими АГП осталось 17 человек. По результатам исследования лечение периндоприлом не привело к статистически значимому изменению АТ. Тем не менее, наблюдались улучшения со стороны парамет­ров старения сосудов: улучшение эластичности сосу­дов (снижение СРПВ на 9,5%, p=0,035), уменьшение толщины комплекса интима-медия (на 7,9%, р=0,034). Отсутствие статистически значимого влияния на биологию теломер может быть связано с отсутствием гиперактивации РААС в органах мишенях и, как следствие, отсутствием хронического воспаления и окислительного стресса. Для более достоверных результатов требуется более масштабное рандомизи­рованное исследование [39].

Влияние блокаторов рецепторов к ангиотензину

АТП модифицирует клеточную пролиферацию путем индукции TGF-β1 и прямой модуляции фазы G1 путем активации циклинов и циклинзависимых киназ; они как комплекс приводят к фосфорилиро- ванию белка ретинобластомы, который ингибирует клеточный цикл путем создания “точки невозврата” в фазе G1.

Хроническое ингибирование АПФ, независимо от уровня АД, уменьшает повреждение сосудов при ста­рении. Это подчеркивает роль РААС как потенциаль­ного посредника в процессе ускоренного клеточного обмена у молодых крыс со спонтанной АГ. Эта идея подкрепляется наблюдением, что первоначальное уве­личение пролиферации клеток у крыс со спонтанной АГ совпадает с временным окном, в котором сверх активируется АТП [40]. Кроме того, ингибирование РААС в течение этого временного окна приводит к защите сердечно-сосудистой системы вплоть до пре­клонного возраста без длительного снижения АД [41].

В исследовании Baumann M, et al. [41] изучались группы крыс со спонтанной АГ, которым проводилась терапия лозартаном, и без терапии. Контроль данных производили на 8 и 72 нед. жизни. У молодых крыс систолическое АД значительно снижалось в результате антигипертензивного воздействия препарата по срав­нению с крысами, не получающими терапии (P<0,05). Уровни TGF-β1 в плазме были оценены как маркер пролиферации и были самыми высокими у крыс, не получающих терапию. Лозартан значительно снижал уровни TGF-β1 в плазме до нормальных значений. Также отличалась и длина теломер у крыс, получаю­щих терапию лозартаном и не получающих терапию (без терапии 1,0±0,1 т.п.н., лозартан 2,8±0,3 т.п.н., P<0,01). Более того, окислительное повреждение было снижено в группе, принимающей лозартан, в течение всего периода наблюдения.

Исходя из вышеизложенных данных, можно сде­лать вывод, что усиление пролиферации при АГ при­водит к усилению клеточного оборота, впоследствии приводит к клеточному старению, что определяется уменьшением длины теломер. Так, у крыс, которым проводили терапию лозартаном, снижается проли­ферация из-за преходящего антагонизма рецепторов ATII, что ассоциируется с большей длиной теломер и указывает на замедление процессов старения [40].

В исследовании Wang L, et al. изучалось изменение длины теломер в культуре почечных мезангиальных клеток человека при старении, индуцированном AT II, и эффекты лозартана на них. Являясь антагони­стом рецептора ATII типа I, лозартан блокирует свя­зывание ATII и его рецептора. Анализ клеточного цикла показал, что группа ATII + лозартан показала значительно более низкое соотношение клеток в фазе G0/G1 и более высокое отношение клеток в фазе S и G2/M по сравнению с группой ATII. Эти изменения указывают на то, что лозартан задерживает кле­точное старение в ГМК, индуцированном ATII. Группа ATII + лозартан показала заметно более уве­личенную длину теломер (3,99±0,066 т. п.н.), чем в группе ATII (3,03±0,096 т.п.н.), но все же короче, чем в контрольной группе. Эти изменения подтвер­ждают, что ATII индуцирует укорочение длины тело- мер в ГМК.

Таким образом, данные исследования подтвер­ждают, что ATII является дополнительным фактором окружающей среды, ускоряющим укорочение тело­мер, связанное со старением. Лозартан уменьшает ATII-индуцированное укорочение теломер в мезангиальных клетках, тем самым замедляя старение кле­ток [34].

Проводилось исследование группой Zhou H, et al., в котором были получены схожие результаты: ATII индуцирует старение ГМК в мезангиальных клетках человека, в этот процесс вовлечен путь JAK2/STAT — сигнальный путь, который представляет собой цепь взаимодействий между белками в клетке, где JAK — это янус-киназы, нерецепторные тирозинкиназы, а STAT — члены семейства белков сигнального прео­бразования и активатора транскрипции, являющиеся внутриклеточными факторами транскрипции, кото­рые обеспечивают многие аспекты клеточного имму­нитета, пролиферации, поптоза и дифференцировки, в основном активируются мембранными рецепторассоциированными янус-киназами. Применяя лозар­тан и блокируя путь JAK2/STAT, можно задержать старение ГМК [42].

В исследовании Kobayashi K, et al. изучалось влия­ние ArII на дифференцировку и старение эндотели­альных клеток-предшественников (EPCs), получен­ных из костного мозга (BM-EPC) крыс. Способность EPC участвовать в эндотелиальной репарации нару­шается ATII и другими атерогенными факторами. Крысам линии Вистар (n=40) вводили ATII, один или в комбинации с блокатором АТ1 (валсартан). Клетки костного мозга были получены из голеней и бедер. У крыс из группы лечения валсартаном было значи­тельно меньше количество дифференцированных адгезивных BM-EPC, чем у контрольной группы, не получавшей лечения. Добавление валсартана восста­навливало уровень прикрепленных дифференциро­ванных BM-EPC до уровня контрольной группы. Количество стареющих BM-EPCs было значительно больше в группе, содержащей только ATII, чем в группе с добавлением валсартана. Анализ на основе полимеразной цепной реакции — ELISA, показал, что АТ была значительно ниже у BM-EPC из группы ATII в одиночку, а добавление валсартана значи­тельно увеличивало эту активность. Анализ показал, что обработка ATII значительно снижает функцио­нальную активность в BM-EPCs, и этот эффект зна­чительно снижается применением валсартана [43].

Влияние других АГП на биологию теломер

Исследований по влиянию АГП, не относящихся к блокаторам РААС, на биологию теломер крайне мало. Перспективным препаратом в отношении сни­жения клеточного старения является моксонидин. Имеются многочисленные исследования, по резуль­татам которых моксонидин зарекомендовал себя как лекарственное средство, способное разносторонне модифицировать патологические состояния, веду­щие к старению сосудов, а именно, различные ком­поненты метаболического синдрома, включая АД, ожирение и ИР [44][45][46][47].

По изучению влияния моксонидина и бисопролола в т.ч. на АТ, Дудинской Е. Н. и др. проводилось рандомизированное сравнительное клиническое ис­следование, в которое было включено 114 пациенток, находящихся в постменопаузе и имеющих диа­гностированную первичную АГ и остеопению/остео­проз. Хотя целью же исследования являлась оценка влияния терапии моксонидином на показатели кост­ного метаболизма и плотность костной ткани у паци­енток с АГ и остеопенией в период постменопаузы, АТ также оценивалась. При этом пациентки были рандомизированы в две группы: получающих бисо- пролол в дозировке 5 мг (n=46) или 7,5 мг (n=11) и получающих моксонидин в дозировке 0,4 мг (n=49) или 0,6 мг (n=8). После года терапии в группе моксо- нидина отмечалось значимое повышение АТ с 0,87 до 1,15 (р<0,01), в отличие от группы терапии бисопрололом, где АТ совсем наоборот значительно умень­шилась с 0,89 до 0,64 (р=0,01); дельта АТ в группе терапии моксонидином составила 45,46%, в то время как дельта АТ в группе терапии бисопрололом соста­вила 13,99%. В ходе исследования был показан плейотропный эффект моксонидина, включающий в себя в т.ч. повышение АТ. Вероятнее всего, благоприятное влияние моксонидина на биологию теломер реализо­вано за счет снижения ИР, т.к. терапия моксонидином повлекла за собой снижение веса (исходный индекс массы тела: 29,3±4,7, через 12 мес. терапии: 28,9±3,8) [44]. Ожирение у женщин — одна из досто­верных причин окислительного стресса, приводящего к снижению длины теломер. Избыточная масса тела и ожирение нередко ассоциированы с ИР, а воз­никающая на этом фоне гиперинсулинемия способ­на оказывать влияние на биологию теломер, будучи взаимосвязана с хроническим воспалением, губи­тельно действующим на активность теломеразы.

Исследования о влиянии диуретиков на длину те- ломер и активность теломеразы на данный момент не проводились. Однако имеются данные о том, что индапамид положительно влияет на состояние сосудис­той стенки. Кроме того, описано, что индапамид спо­собствует повышению синтеза простациклина, сни­жению агрегации тромбоцитов и выделения тром- боксана А2, что приводит к вазодилатации и умень­шению нагрузки на сердце [48].

В исследовании Семенкина А. А. и др. с участием 50 пациентов с гипертонической болезнью изучали влия­ние антигипертензивных и метаболических эффектов тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазида и индапамида) на функцию эндотелия сосудов и коронарный риск у пациентов с эссенциальной АГ в течение 12 нед. Эффект препаратов на эндотелий-зависимую вазодилатацию улучшался при приеме индапамида (+8,9%; р=0,10) и был значительно хуже при применении гидрохлоротиазида (-17,0%; р<0,05) [49].

Заключение

АГ и такие состояния, как ИР и окислительный стресс, непосредственно сопряженные с этим заболе­ванием, являются основными причинами сосудис­того старения. Такие параметры, как СРПВ, ПД, ло­дыжечно-плечевой индекс, толщина комплекса ин­тима-медиа и эндотелий-зависимая вазодилатация, отражают функциональные, структурные и меха­нические изменения в артериях, ассоциированные с возрастом, но основным индикатором биологиче­ского старения организма является длина теломер. Взаимовлияния сосудистого старения и биологии теломер нуждаются в дальнейших массовых исследо­ваниях, но имеющиеся результаты позволяют пред­положить, что возраст-ассоциированные изменения сосудов более выражены у пациентов с короткими теломерами. Неразрешенным все же остается вопрос о том, являются ли короткие теломеры ФР развития ССЗ.

Наличие коротких теломер сопряжено со сниже­нием репликативного потенциала клеток, что влечет за собой снижение регенеративных способностей всех систем организма и лежит в основе старения. На данном этапе тезис о том, что биологический возраст является немодифицируемым ФР ССЗ, все еще оста­ется состоятельным, но результаты рассмотренных исследований позволяют предположить, что пер­спективной группой АГП в улучшении биологии теломер являются блокаторы РААС. Вероятная эф­фективность рассмотренных препаратов как геропротекторов связана с блокадой путей гиперактива­ции АТ1 и АТП, что влечет за собой снижение акти­вации различных сигнальных путей, ведущих к из­быточной пролиферации клеток стенки сосудов, и уменьшение продукции АФК НАДФН-оксидазой. Для подтверждения эффективности этой группы препаратов требуются масштабные исследования на людях. Нельзя исключать эффективности других АГП в отношении снижения клеточного старения, включая моксонидин, который уже показал свою эффективность в увеличении АТ у женщин с первич­ной АГ, но и эти эффекты требуют подтверждения в более масштабных клинических испытаниях.

Отношения и деятельность: авторы заявляют об от­сутствии потенциального конфликта интересов, тре­бующего раскрытия в данной статье.