Некомпактная кардиомиопатия. Часть I: клинико-генетическая гетерогенность и предикторы неблагоприятного прогноза

Некомпактная кардиомиопатия (НКМП) является редким заболеванием сердца, для которого характерна двухслойная структура миокарда (компактный слой и губчатый слой), однако наличие только структурно-морфологических признаков, без тщательной клинической оценки, не определяет диагноз НКМП (независимо от используемого диагностического критерия).
Цель. Изучение спектра НКМП-ассоцированных генов, анализ фенотипических и генетических корреляций, определение предикторов жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий (ЖТА) и неблагоприятных клинических исходов.

Материал и методы. Из 93 лиц с выявленными морфологическими критериями некомпактного миокарда (медиана наблюдения 5 лет) в исследование включили 60 неродственных пациентов (возраст 38,5±13,8 лет; 33 (55%) мужчин; фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) 42,1±12,9%) с клинической верификацией НКМП (наличие одного или >1 облигатного фенотипического признака). Всем пациентам проведен комплекс клинико-инструментальных и генетических (NGS+Sanger) исследований. В качестве конечной точки были приняты комбинированные неблагоприятные сердечно-сосудистые события: жизнеопасные ЖТА, смерть, трансплантация сердца.
Результаты. Патогенные (или вероятно патогенные) мутации выявлены у 33 (55%) пациентов с НКМП. Наиболее распространенные варианты (57,9%) идентифицированы в генах белков саркомера (TTN, MYBPC3, MYH7); дигенные мутации выявлены у 21,6% пациентов. Обнаружена ассоциация ген-позитивности с низкой ФВ ЛЖ и наибольшим риском систолической дисфункции у носителей дигенных мутаций (отношение шансов 38; 95% ДИ 4,74-305; р=0,0001). В результате многофакторного регрессионного анализа построена прогностическая модель (R=0,90; R2=0,81; F(5,41)=34,8; p<0,0001) и определены независимые предикторы неблагоприятных клинических исходов НКМП (комбинированная конечная точка): генетическая причина заболевания (наличие патогенной мутации), систолическая дисфункция ЛЖ, фиброз миокарда в 2 и более желудочковых сегментах, расширение комплекса QRS. В результате регрессионного и ROC-анализа идентифицированы электрические предикторы жизнеопасных ЖТА (фрагментация комплекса QRS, удлинение интервала QTe, увеличение пространственного угла QRS-T) и морфофункциональные маркеры (фиброз миокарда, систолическая дисфункция).
Заключение. В результате исследования выявлена значительная клиникогенетическая гетерогенность НКМП с преобладающими мутациями в генах саркомерных белков и определены критерии, имеющие решающее значение для распознавания и прогноза НКМП.

1. Arbustini E, Weidemann F, Hall JL. Left ventricular noncompaction. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1840-50. doi:10.1016/j.jacc.2014.08.030.

2. Towbin JA, Lorts A, Jefferies JL. Left ventricular non-compaction cardiomyopathy. Lancet. 2015;386:813-25. doi:10.1016/S0140-6736(14)61282-4.

3. Nucifora G, Aquaro GD, Masci PG, et al. Magnetic resonance assessment of prevalence and correlates of right ventricular abnormalities in isolated left ventricular noncompaction. Am J Cardiol. 2014;113:142-6. doi:10.1016/j.amjcard.2013.08.049.

4. Oechslin E, Jenni R. Left ventricular noncompaction. J Am Coll Cardiol. 2018;71:723-6. doi:10.1016/j.jacc.2017.12.031.

5. Kovacevic-Preradovic T, Jenni R, Oechslin EN, et al. Isolated left ventricular noncompaction as a cause for heart failure and heart transplantation: a single center experience. Cardiology. 2009;112:158-64. doi:10.1159/000147899.

6. Gati S, Papadakis M, Papamichael ND, et al. Reversible de novo left ventricular trabeculations in pregnant women: implications for the diagnosis of left ventricular noncompaction in low-risk populations. Circulation. 2014;130:475-83. doi:10.1161/circulationaha.114.008554.

7. Gati S, Chandra N, Bennett RL, et al. Increased left ventricular trabeculation in highly trained athletes: do we need more stringent criteria for the diagnosis of left ventricular non-compaction in athletes? Heart. 2013;99:401-8. doi:10.1136/heartjnl-2012-303418.

8. Minamisawa M, Koyama J, Kozuka A, et al. Regression of left ventricular hypertrabecula-tion is associated with improvement in systolic function and favorable prognosis in adult patients with non-ischemic cardiomyopathy. J Cardiol. 2016;68:431-8. doi:10.1016/j.jjcc.2015.11.008.

9. Caselli S, Attenhofer Jost CH, Jenni R, et al. Left ventricular noncompaction diagnosis and management relevant to pre-participation screening of athletes. Am J Cardiol. 2015;116:801-8. doi:10.1016/j.amjcard.2015.05.055.

10. Stahli B, Gebhard C, Biaggi P, et al. Left ventricular non-compaction: prevalence in congenital heart disease. Int J Cardiol. 2013;167:2477-81. doi:10.1016/j.ijcard.2012.05.095.

11. van Waning JI, Caliskan K, Hoedemaekers YM, et al. Genetics, clinical features, and longterm outcome of noncompaction cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2018;71:711-22. doi:10.1016/j.jacc.2017.12.019.

12. Jenni R, Oechslin E, Schneider J, et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart. 2001;86:666-71. doi:10.1136/heart.86.6.666.

13. Stollberger C, Finsterer J, Blazek G. Left ventricular hypertrabeculation/noncompaction and association with additional cardiac abnormalities and neuromuscular disorders. Am J Cardiol. 2002;90:899-902. doi:10.1016/S0002-9149(02)02723-6.

14. Petersen SE, Selvanayagam JB, Wiesmann F, et al. Left ventricular non-compaction. J Am Coll Cardiol. 2005;46:101-5. doi:10.1016/j.jacc.2005.03.045.

15. Jacquier A, Thuny F, Jop B, et al. Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compaction. Eur Heart J. 2010;31:1098-104. doi:10.1093/eurheartj/ehp595.

16. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405-24. doi:10.1038/gim.2015.30.

17. Vaikhanskaya TG, Sivitskaya LN, Kurushko TV, et al. Non-Compact Cardiomyopathy: Clinical-Genetic Analysis (the First Experience in Belarus). Cardiology in Belarus. 2019;11(5):678-97.

18. Andreini D, Pontone G, Bogaert J, et al. Long-term prognostic value of cardiac magnetic resonance in left ventricle noncompaction: a prospective multicenter study. J Am Coll Cardiol. 2016; 68:2166-81. doi:10.1016/j.jacc.2016.08.053.

19. Zhou H, Lin X, Fang L, et al. Prolonged QTc indicates the clinical severity and poor prognosis in patients with isolated left ventricular noncompaction. Int J Cardiovasc Imaging. 2017;33:2013-20. doi:10.1007/s10554-017-1209-9

20. Cetin MS, Ozcan Cetin EH, Canpolat U, et al. Usefulness of fragmented QRS complex to predict arrhythmic events and cardiovascular mortality in patients with noncompaction cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2016;117:1516-23. doi:10.1016/j.amjcard.2016.02.022.

21. Zhou H, Lin X, Fang L, et al. Characterization of compacted myocardial abnormalities by cardiac magnetic resonance with native T1 mapping in left ventricular non-compaction patients — a comparison with late gadolinium enhancement. Circ J. 2016;80:1210-16. doi:10.1253/circj.CJ-15-1269.

22. Araujo-Filho JAB, Assuncao ANJr, Tavares de Melo MD, et al. Myocardial T1 mapping and extracellular volume quantification in patients with left ventricular noncompaction cardiomyopathy. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018;19:888-95. doi:10.1093/ehjci/jey022.

23. Miller EM, Hinton RB, Czosek R, et al. Genetic testing in pediatric left ventricular noncompaction. Circ Cardiovasc Genet. 2017;10(6):e001735. doi:10.1161/circgenetics.117.001735.

24. Ichida F. Left ventricular noncompaction — Risk stratification and genetic consideration. Journal of Cardiology. 2020;75(1):1-9. doi:10.1016/j.jjcc.2019.09.011.

25. Negri F, De Luca A, Fabris E, et al. Left ventricular noncompaction, morphological, and clinical features for an integrated diagnosis. Heart Fail Rev. 2019;24(3):315-323. doi:10.1007/s10741-018-9763-3.