Preview

Российский кардиологический журнал

Расширенный поиск

Гиперлипопротеидемия(а) как опасное генетически обусловленное нарушение липидного обмена и фактор риска атеротромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-5-101-108

Полный текст:

Аннотация

Липопротеид(а) [Лп(а)] представляет собой сложный надмолекулярный комплекс, принадлежащий к апоВ100 содержащим липопротеидам. Лп(а) состоит из ЛНП-подобной частицы, в которой молекула апобелка В100 ковалентно связана дисульфидной связью с уникальной полиморфной молекулой апобелка(а). Концентрация Лп(а) генетически контролируется, при этом варьирует в очень широком диапазоне. Повышенный уровень Лп(а) является независимым фактором риска атеросклероза коронарных, сонных и периферических артерий, ИБС и стеноза аортального клапана, сопутствующих сердечно-сосудистых осложнений, а также осложнений после операций реваскуляризации миокарда. Несмотря на это, уровень Лп(а) по-прежнему не учитывается в стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний. Отчасти, это может быть связано с тем, что ни современная лекарственная терапия, ни новые поколения биологических гиполипидемических препаратовтерапия практически не влияют на концентрацию Лп(а), за исключением 20-30% снижения Лп(а) никотиновой кислотой и ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексин 9 типа (PCSK9). Лекция освящает современные представления о Лп(а), как факторе риска сердечно-сосудистых заболеваний, возможности и целесообразности его определения, а также посвящена современным возможностям коррекции гиперлипопротеидемии(а). 

Об авторах

О. И. Афанасьева
ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Институт экспериментальной кардиологии
Россия

Афанасьева Ольга Ильинична — доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории проблем атеросклероза.

Москва



С. Н. Покровский
ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Институт экспериментальной кардиологии
Россия

Покровский Сергей Николаевич — профессор, доктор биологических наук, главный научный сотрудник, и.о. руководителя лаборатории проблем атеросклероза.

Москва



Список литературы

1. Berg, K. A new serum type system in man — the LP system. Acta Pathol Microbiol Scand. 1963; 59:369-82.

2. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al. Lipoprotein^) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality JAMA. 2009;302:412-23. doi:101001/jama.2009.1063.

3. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(s) lipoprotein level and coronary disease. N. Engl. J. Med. 2009;361 (26):2518-28. doi: 10.1056/NEJMoa0902604.

4. Helgadottir A, Gretarsdottir S, Thorleifsson G, et al. Apolipoprotein(s) genetic sequence variants associated with systemic atherosclerosis and coronary atherosclerotic burden but not with venous thromboembolism. JACC. 2012;60 (8):722-29. doi:10.1016/j.jacc.2012.01.078.

5. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, et al. Genetically elevated lipoprotein^) and increased risk of myocardial infarction. JAMA. 2009;301:2331-9. doi: 10.1001/jama.2009.801.

6. Emdin CA, Khera AV, Natarajan P, et al. Phenotypic characterization of genetically lowered human lipoprotein(а) levels. JACC. 2016;68:2761-72. doi: 10.1016/j.jacc.2016.10.033.

7. Pokrovsky SN, Ezhov MV, Il'ina LN, et al., Association of lipoprotein^) excess with early vein graft occlusions in middle-aged men undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;126:1071-75. doi:10.1016/S0022.

8. Ezhov MV, Safarova MS, Afanasieva OI, et al. Lipoprotein(a) level and apolipoprotein(a) phenotype as predictors of long-term cardiovascular outcomes after coronary artery bypass grafting. Atherosclerosis. 2014;235:477-82. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.05.944.

9. Nordestgaard BG, Langsted A. How Does Elevated Lipoprotein(a) Cause Aortic Valve Stenosis? JACC. 2015;66:1247-9. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.045.

10. Yeang C, Cotter B., Tsimikas S. Experimental animal models evaluating the causal role of lipoprotein(a) in atherosclerosis and aortic stenosis. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30:75-85. doi:10.1007/s10557-015-6634-1.

11. Leibundgut G, Scipione C, Yin H, et al. Determinants of binding of oxidized phospholipids on apolipoprotein(s) and lipoprotein(а). J Lipid Res. 2013;54 (10):2815-30. doi:10.1194/jlr.M040733.

12. Lee SR, Prasad A, Choi YS, et al. LPA Gene, Ethnicity, and Cardiovascular Events. Circulation. 2017;135 (3):251-63. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024611.

13. Marcovina SM, Albers JJ. Lipoprotein(a) measurements for clinical application. J Lipid Res. 2016; 57:526-37. doi:10.1194/jlr.R061648.

14. McLean JW, Tomlinson JE, Kuang WJ, et al. cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen. Nature. 1987;330 (6144):132-9. doi:10.1038/330132a0.

15. Kronenberg F, Utermann G. Lipoprotein(a): Resurrected by genetics. J Intern Med, 2013;273 (1):6-30. doi:10.1111/j.1365-2796.2012.02592.x.

16. Koschinsky ML, Cote GP, Gabel B, et al. Identification of the cysteine residue in apolipoprotein(a) that mediates extracellular coupling with apolipoprotein B-100. J Biol Chem. 1993;268 (26):19819-25.

17. Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Ramakrishnan R. The metabolism of lipoprotein(a): an ever-evolving story. J Lipid Res. 2017;58 (9):1756-64. doi:10.1194/jlr.R077693.

18. Lamon-Fava S, Diffenderfer MR, Marcovina SM. Lipoprotein(a) metabolism. Curr Opin Lipidol. 2014;25 (3):189-93. doi:101097/M0L.0000000000000070.

19. Frischmann ME, Ikewaki K, Trenkwalder E, et al. In vivo stable-isotope kinetic study suggests intracellular assembly of lipoprotein(a). Atherosclerosis. 2012;225:322-7. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2012.09.031.

20. Diffenderfer MR, Lamon-Fava S, Marcovina SM, et al. Distinct metabolism of apolipoproteins(a) and B-100 within plasma lipoprotein(a) Metabolism. Metabolism. 2016;65:381-90. doi:10.1016/j.metabol.2015.10.031.

21. McCormick SPA, Schneider WJ. Lipoprotein(a) catabolism: a case of multiple receptors. Pathology. 2019;51 (2):155-64. doi:10.1016/j.pathol.2018.11.003.

22. von Zychlinski A, Kleffmann T, Williams MJ, et al. Proteomics of Lipoprotein(a) identifies a protein complement associated with response to wounding. J Proteomics. 2011;74:2881-91. doi:10.1016/j.jprot.2011.07.008.

23. Liu L, Boffa MB, Koschinsky ML. Apolipoprotein(a) inhibits in vitro tube formation in endothelial cells: identification of roles for Kringle V and the plasminogen activation system. PLoS One. 2013;8 (1): e52287.doi:10.1371/journal.pone.0052287.

24. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, et al. Oxidized Phospholipids on Lipoprotein(a) Elicit Arterial Wall Inflammation and an Inflammatory Monocyte Response in Humans. Circulation. 2016;134:611-24. doi:10.1161/CIRCULATI0NAHA.116.020838.

25. Scipione CA, Sayegh SE, Romagnuolo R, et al. Mechanistic insights into Lp(a)-induced IL-8 expression: a role for oxidized phospholipid modification of apo(a). J Lipid Res. 2015;56 (12):2273-85. doi:10.1194/jlr.M060210.

26. Edelstein C, Pfaffinger D, Hinman J, et al. Lysine-phosphatidylcholine adducts in kringle V impart unique immunological and potential pro-inflammatory properties to human apolipoprotein(a). J Biol Chem. 2003;278:52841-7. doi:10.1074/jbc.M310425200.

27. Tsimikas S, Tsironis LD, Tselepis AD. New insights into the role of lipoprotein(a)-associated lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:2094-9. doi:10.1161/01.ATV.0000280571.28102.d4.

28. Bouchareb R, Mahmut A, Nsaibia MJ, et al. Autotaxin Derived From Lipoprotein(a) and Valve Interstitial Cells Promotes Inflammation and Mineralization of the Aortic Valve. Circulation. 2015;132:677-90. doi:10.1161/CIRCULATI0NAHA.115.016757.

29. Capoulade R, Chan KL, Yeang C, et al. Oxidized Phospholipids, Lipoprotein(a), and Progression of Calcific Aortic Valve Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1236-46. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.020.

30. Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Elevated Lipoprotein(a) Levels, LPA Risk Genotypes, and Increased Risk of Heart Failure in the General Population. JACC Heart Fail, 2016; 4:78-87. doi:10.1016/j.jchf.2015.08.006.

31. Perrot N, Verbeek R, Sandhu M, et al. Ideal cardiovascular health influences cardiovascular disease risk associated with high lipoprotein(a) levels and genotype: The EPIC-Norfolk prospective population study. Atherosclerosis. 2017;256:47-52. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.201611.010.

32. Уткина Е.А, Афaнaсьевa О. И., Афaнaсьевa М. И., nonoBa А. Б., Ежов М. В., Покровский С. Н. Подфрaкции aтeporeнных aпoВ-сoдepжaщих липопротеидов у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией. Кapдиoвaскуляpнaя тepaпия и пpoфилaктикa. 2017;16 (4):45-9. doi:10.15829/1728-8800-2017-4-45-49.

33. Афaнaсьeвa О. И., Пылaeвa Е. А., Клeсapeвa Е. А., и др. Липопротеид(а) |Tln(a)], aутoaнтитeлa к Лп(a) и циркулирующие субпопуляции Т-лимфоцитов как нeзaвисимыe фaктopы pискa aтepoсклepoзa кopoнapных apтepий. Тер Архив. 2016;88 (9):31 -8. doi: 10.17116/terarkh201688931-38.

34. Ellis KL, Perez de Isla L, Alonso R, et al. Value of Measuring Lipoprotein(a) During Cascade Testing for Familial Hypercholesterolemia. JACC. 2019;73:1029-39. doi:10.1016/j.jacc.2018.12.037.

35. Langsted A, Kamstrup PR, Benn M, et al. High lipoprotein(a) as a possible cause of clinical familial hypercholesterolaemia: a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4: 577-87. doi:10.1016/S2213-8587(16)30042-0.

36. Zawacki AW, Dodge A, Woo KM, et al. In pediatric familial hypercholesterolemia, lipoprotein(a) is more predictive than LDL-C for early onset of cardiovascular disease in family members. J Clin Lipidol. 2018;12:1445-51. doi:10.1016/j.jacl.2018.07.014.

37. Alonso R, Andres E, Mata N, et al Lipoprotein(a) levels in familial hypercholesterolemia: an important predictor of cardiovascular disease independent of the type of LDL receptor mutation., JACC. 2014;63 (19):1982-9.doi:10.1016/j.jacc.2014.01.063.

38. Willeit P, Ridker PM, Nestel PJ, et al. Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials., Lancet. 2018;392 (10155):1311-20. doi:10.1016/S0140-6736(18)31652-0.

39. Бpитapeвa В. В., Афaнaсьeвa О. И., Добровольский А. Б., и др. Липопротеид(а) и изоформы aпo(a) у больных с пepeмeжaющeйся хромотой. Тepaпeвтичeский Архив. 2002;74 (12):49-52.

40. Dieplinger B, Lingenhel A, Baumgartner N, et al. Increased serum lipoprotein(a) concentrations and low molecular weight phenotypes of apolipoprotein(a) are associated with symptomatic peripheral arterial disease. Clin Chem. 2007;53 (7):1298-305. doi:10.1373/clinchem.2007.088013.

41. Тмоян Н. А., Ежов М. В., Афaнaсьeвa О. И. и др. Связь липoпpoтeидa(a) и фенотипов aпoбeлкa(a) со стенозирующим aтepoсклepoзoм периферических apтe-рий. Тepaпeвтичeский Архив. 2018;90 (9):31-6. doi: 10.26442/terarkh201890931-36.

42. Forbang NI, Criqui MH, Allison MA, et al. Sex and ethnic differences in the associations between lipoprotein(a) and peripheral arterial disease in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Vasc Surg. 2016;63 (2):453-8. doi:10.1016/j.jvs.2015.08.114.

43. Sanchez Munoz-Torrero JF, Rico-Martln S, Alvarez LR, et al. Lipoprotein(a) levels and outcomes in stable outpatients with symptomatic artery disease. Atherosclerosis. 2018;276:10-4. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2018.07.001.

44. Laschkolnig A, Kollerits B, Lamina C, et al. Lipoprotein(a) concentrations, apolipoprotein(a) phenotypes, and peripheral arterial disease in three independent cohorts. Cardiovasc Res, 2014;103:28-36. doi:10.1093/cvr/cvu107.

45. Kamstrup PR, Hung MY, Witztum JL, et al. Oxidized Phospholipids and Risk of Calcific Aortic Valve Disease: The Copenhagen General Population Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2017;37 (8):1570-8. doi:10.1161/ATVBAHA.116.308761.

46. Capoulade R, Yeang C, Chan KL, et al. Association of Mild to Moderate Aortic Valve Stenosis Progression With Higher Lipoprotein(a) and Oxidized Phospholipid Levels: Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2018; doi:10.1001/jamacardio.2018.3798.

47. Kamstrup PR, Tybj^rg-Hansen A, Nordestgaard BG. Genetic evidence that lipoprotein(a) associates with atherosclerotic stenosis rather than venous thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32 (7):1732-41. doi:10.1161/ATVBAHA.112.248765.

48. Rodger MA, Le Gal G, Carrier M, et al. Serum lipoprotein(a) levels in patients with first unprovoked venous thromboembolism is not associated with subsequent risk of recurrent VTE. Thromb Res. 2010;126:222-6. doi:10.1016/j.thromres.2010.06.007.

49. Dentali F, Gessi V, Marcucci R, et al. Lipoprotein(a) as a Risk Factor for Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-analysis of the Literature. Semin Thromb Hemost. 2017;43 (6):614-20. doi:10.1055/s-0036-1598002.

50. Wang CW, Su LL, Tao SB, et al. An Increased Serum Level of Lipoprotein(a) Is a Predictor for Deep Vein Thrombosis in Patients with Spinal Cord Injuries. World Neurosurg. 2016;87:607-12. doi:10.1016/j.wneu.2015.10.059.

51. Yin D, Shao P, Liu Y. Elevated lipoprotein(a) levels predict deep vein thrombosis in acute ischemic stroke patients. Neuroreport, 2016;27 (1):39-44. doi: 10.1097/WNR.0000000000000496.

52. Sticchi E, Giusti B, Cordisco A, et al. Role of lipoprotein(a) and LPA KIV2 repeat polymorphism in bicuspid aortic valve stenosis and calcification: a proof of concept study. 2019, Intern Emerg Med. 2019;14:45-50. doi:10.1007/s11739-018-1925-8.

53. Obisesan TO, Aliyu MH, Adediran AS, et al. Correlates of serum lipoprotein(a) in children and adolescents in the United States. The third National Health Nutrition and Examination Survey (NHANES-III). Lipids Health Dis. 2004;3:29. doi:10.1186/1476-511X-3-29.

54. McNeal CJ. Lipoprotein(a): Its relevance to the pediatric population., J Clin Lipidol. 2015;9 (5 Suppl): S57-66. doi:10.1016/j.jacl.2015.07.006.

55. Sultan SM, Schupf N, Dowling MM, et al. Review of lipid and lipoprotein(a) abnormalities in childhood arterial ischemic stroke. Int J Stroke. 2014;9 (1):79-87 doi:10.1111/ijs.12136.

56. Goldenberg NA, Bernard TJ, Hillhouse J, et al. Elevated lipoprotein(a), small apolipoprotein(a), and the risk of arterial ischemic stroke in North American children. Haematologica. 2013;98 (5):802-7. doi:10.3324/haematol.2012.073833.

57. Moriarty PM, Tennant H, Sehar N, et al. Case report of male child with elevated lipoprotein(a) leading to acute ischemic stroke. J Clin Apher. 2017;32 (6):574-8. doi:10.1002/jca.21525.

58. Han JY, Kim HJ, Shin S, et al. Elevated serum lipoprotein(a) as a risk factor for combined intracranial and extracranial artery stenosis in a child with arterial ischemic stroke: A case report. Medicine (Baltimore). 2017;96 (49): e9025. doi:10.1097/MD.0000000000009025.

59. Nowak-Gottl U, Junker R, Hartmeier M, et al, Increased lipoprotein(a) is an important risk factor for venous thromboembolism in childhood. Circulation. 1999;100 (7):743-8.

60. Heller C, Heinecke A, Junker R, et al. Cerebral venous thrombosis in children: a multifactorial origin. Circulation. 2003;108 (11):1362-7. doi:10.1161/01.CIR.0000087598.05977.45.

61. Nowak-Gottl U, Junker R, Kreuz W, et al. Risk of recurrent venous thrombosis in children with combined prothrombotic risk factors. Blood. 2001;97 (4):858-62.

62. Young G, Albisetti M, Bonduel M, et al. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2008;118 (13):1373-82. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.789008.

63. Ежов М. В., Сергиенко И. В., Аронов Д. М., и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017;3 (28):5-22.

64. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37 (39):2999-3058. doi:10.1093/eurheartj/ehw272.

65. Davidson MH, Ballantyne CM, Jacobson TA, et al. Clinical utility of inflammatory markers and advanced lipoprotein testing: advice from an expert panel of lipid specialists. J Clin Lipidol. 2011;5 (5):338-67. doi:10.1016/j.jacl.2011.07.005.

66. Kostner K, Kostner G, Wierzbicki C. Is Lp(а) ready for prime time use in the clinic? A pros-and-cons debate. Atherosclerosis. 2018;274:16-22. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2018.04.032.

67. Афанасьева О. И., Ежов М. В., Покровский С. Н. Антисмысловые олигонуклеотиды и терапевтические моноклональные антитела — как основа для создания новых поколений биологических липидснижающих препаратов. 8, 2018, Российский кардиологический журнал. 2018;23 (8):99-109. doi:10.15829/1560-4071-2018-8-99-109.

68. Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS, et al. PCSK9 inhibition-mediated reduction in Lp(а) with evolocumab: an analysis of 10 clinical trials and the LDL receptor's role. J Lipid Res. 2016;57 (6):1086-96. doi:10.1194/jlr.P065334.

69. Gaudet D, Watts GF, Robinson JG, et al. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(а) Over >1.5 Years (from the Phase 3 ODYSSEY Program). Am J Cardiol. 2017;119 (1):40-6. doi:10.1016/j.amjcard.2016.09.010.

70. Villard EF, Thedrez A, Blankenstein J, et al. PCSK9 Modulates the Secretion But Not the Cellular Uptake of Lipoprotein(а) Ex Vivo: An Effect Blunted by Alirocumab. 6, 2016, JACC Basic Transl Sci. 2016;1:419-27. doi:10.1016/j.jacbts.2016.06.006.

71. Афанасьева О.И, Покровский С. Н. Коррекция липидного обмена с использованием антисенс-технологий. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013;9 (5):532-41. doi:10.20996/1819-6446-2013-9-5-532-541.

72. Graham MJ, Viney N, Crooke RM, et al. Antisense inhibition of apolipoprotein(а) to lower plasma lipoprotein(а) levels in humans. J Lipid Res. 2016;57 (3):340-51. doi:10.1194/jlr.R052258.

73. Сафарова М. С., Афанасьева О. И. Применение афереза липопротеидов при атеросклерозе и его осложнениях. 15, 2014, Атеросклероз и дислипидемии. 2014;2 (15):5-16.

74. Schettler VJJ, Neumann CL, Peter C, et al. Lipoprotein apheresis is an optimal therapeutic option to reduce increased Lp^) levels. Clin Res Cardiol. 2019; 14 (Suppl 1):33-8. doi:10.1007/s11789-019-00094-4.

75. Ezhov MV, Safarova MS, Afanasieva OI, et al. Specific Lipoprotein(а)apheresis attenuates progression of carotid intima-media thickness in coronary heart disease patients with high lipoprotein(а) levels. Atheroscler Suppl. 2015;18:163-9. doi:10.1016/j.atherosclerosissup.2015.02.025.

76. Safarova MS, Ezhov MV, Afanasieva OI, et al. Effect of specific lipoprotein(а) apheresis on coronary atherosclerosis regression assessed by quantitative coronary angiography. Atheroscler Suppl. 2013;14 (1):93-9. doi:10.1016/j.atherosclerosissup.2012.10.015.

77. Pokrovsky SN, Afanasieva OI, Safarova MS, Specific Lp(а) apheresis: A tool to prove lipoprotein(а) atherogenicity. Atheroscler Suppl. 2017;30:166-73. doi: 10.1016/j.atherosclerosissup.2017.05.004.

78. Erqou S, Thompson A, Di Angelantonio E, et al. Apolipoprotein(а) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants. J Am Coll Cardiol. 2010;55 (19):2160-7. doi:10.1016/j.jacc.2009.10.080.

79. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein(а) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. J Lipid Res. 2016;57 (11):1953-75. doi:10.1194/jlr.R071233.


Для цитирования:


Афанасьева О.И., Покровский С.Н. Гиперлипопротеидемия(а) как опасное генетически обусловленное нарушение липидного обмена и фактор риска атеротромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний. Российский кардиологический журнал. 2019;(5):101-108. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-5-101-108

For citation:


Afanasieva O.I., Pokrovsky S.N. Hyperlipoproteinemia(a) as a dangerous genetically determined violation of lipid metabolism and a risk factor for atherothrombosis and cardiovascular diseases. Russian Journal of Cardiology. 2019;(5):101-108. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-5-101-108

Просмотров: 155


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1560-4071 (Print)
ISSN 2618-7620 (Online)