Изучение ассоциации полиморфизмов Т715Р (RS6136), M62I (RS2228315), S290N (RS6131), V640L (RS6133) в гене Р-селектина и его лиганда с резистентностью к ацетилсалициловой кислоте у пациентов с ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования

Цель. Изучить ассоциацию полиморфизмов T715R (rs6136), M62I (rs2228315), S290N (rs6131), V640L (rs6133) в гене R-селектина с резистентностью к ацетилсалициловой кислоте (АСК) у пациентов с ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования (КШ).

Материал и методы. В исследование включено 90 пациентов в возрасте 61,5±6,9 года (70 мужчин и 20 женщин) с II-IV функциональным классом (ФК) стенокардии напряжения, согласно Канадской классификации. Атеросклеротический характер поражения коронарных артерий подтвержден коронароан-гиографией. Пациенты прекращали прием антиагрегантов до КШ минимум за 5 сут. Исследование агрегации проводилось на оптическом агрегометре с использованием индукторов АДФ в концентрации 5 µМ и арахидоновая кислота 1 µМ до КШ, на 1-3 сут. и на 8-10 сут. после оперативного лечения. Образцы ДНК были исследованы на наличие полиморфизмов T715R (rs6136), M62I (rs2228315), S290N (rs6131), V640L (rs6133) в гене R-селектина с помощью ПЦР в реальном времени при использовании аллель-специфичных праймеров.

Результаты. При сравнении АЧТВ, уровня фибриногена, агрегационной активности тромбоцитов с индукторами АДФ (5 µМ) и арахидоновая кислота (1 µМ) не было найдено отличий среди групп пациентов с гомозиготными и гетерозиготными вариантами генотипов изучаемых полиморфизмов как до, так и на 1-3, 8-10 сут. после КШ. Группы пациентов, имеющие гомозиготные варианты генотипов (T715R (rs6136), M62I (rs2228315), S290N (rs6131), V640L (rs6133)), как по распространенной, так и по редкой аллели, статистически не отличались по наличию резистентности к АСК от соответствующих групп с гетерозиготными генотипами. В первые 10 дней послеоперационного периода в исследуемой группе у 4 пациентов наблюдались тромботические события (4,4%): острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения. По частоте неблагоприятных событий в первые 10 дней после КШ между группами пациентов, имеющих гомозиготные варианты исследуемых генотипов (T715R (rs6136), M62I (rs2228315), S290N (rs6131), V640L (rs6133)) по распространенной аллели и группами с гетерозиготными вариантами соответствующих генотипов также не было выявлено статистически значимых отличий.

Заключение. Полиморфизмы rs6133, rs6163, rs2228315, rs6131 в гене R-селектина тромбоцитов не ассоциированы с резистентностью к АСК и не ассоциированы с повышенной агрегационной активностью тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца. Rедкие аллели T, С, G, A изучаемых полиморфизмов не приводят к увеличению рисков неблагоприятных событий в первые 10 дней после КШ.

1. McCullough PA, Vasudevan A, Sathyamoorthy M, et al. Urinary 11-Dehydro-Thromboxane B2 and Mortality in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Am J Cardiol. 2017;119(7):972-7 doi:101016/j.amjcard.2016.12.004.

2. Merten M, Thiagarajan P. P-selectin and arterial thrombosis. Z Kardiol. 2004;93:855-63. doi:10.1007/s00392-004-0146-5.

3. Molenaar TJM, Twisk J, de Haas SAM, et al. P-selectin as a candidate target in atherosclerosis. Biochem Pharm. 2003;66:859-66.

4. Бернс С. А., Шмидт Е. А., Юхно Е. С., и др. Влияние дисфункции эндотелия на прогноз у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, Кардиология 2015;4(55):14-8.

5. Бернс С. А., Шмидт Е. А., Киприна Е. С., и др. Предикторы неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам. Кардиология 2010;7(50):21-5.

6. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BI, et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation. 2003;107:2908-13. doi:10.1161/01.CIR.0000072771.11429.83.

7. Kaur R, Singh J, Kaur M, et al. Structural and functional impact of SNPs in P-selectin gene: A comprehensive in silico analysis. Open Life Sciences. 2017;12(1):19-33. doi:101515/biol-2017-0003.

8. Herrmann S, Ricard S, Nicaud V, et al. The P-Selectin Gene is Highly Polymorphic: Reduced Frequency of the Pro715 Allele Carriers in Patients with Myocardial Infarction Human Molecular. Genetics. 1998;7:1277-84.

9. Zhou DH, Wang Y, Hu WN, et al. SELP genetic polymorphisms may contribute to the pathogenesis of coronary heart disease and myocardial infarction: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2014;41(5):3369-80. doi:10.1007/s11033-014-3199-1.

10. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. European Heart Journal. 2013;34:2949-3003. doi:10.1093/eurheartj/eht296.

11. Bugert P, Vosberg M, Entelmann M, et al. Polymorphisms in the P-selectin (CD62P) and P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1) genes and coronary heart disease. Clin Chem Lab Med. 2004;42(9):997-1004. doi:10.1515/CCLM.2004.202.

12. Retrieved from The European Bioinformatics Institute: https://www.ebi.ac.uk/ (Дата обращения: 10.0519.

13. Volcik KA, Catellier D, Folsom AR, et al. SELP and SELPLG Genetic Variation Is Associated with Cell Surface Measures of SELP and SELPLG: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Carotid MRI Study. Clinical Chemistry. 2009;55(6):1076-82. doi:10.1373/clinchem.2008.119487.

14. Ay C, Jungbauer LV, Kaider A. P-selectin gene haplotypes modulate soluble P-selectin concentrations and contribute to the risk of venous thromboembolism. Thrombosis and Haemostasis. 2008;99(11):899-904. doi:101160/th07-11-0672.

15. Podgoreanu MV, White WD, Morris RW, et al. Perioperative Genetics and Safety Outcomes Study (PEGASUS) Investigative Team. Inflammatory gene polymorphisms and risk of postoperative myocardial infarction after cardiac surgery. Circulation. 2006; 114(1 Suppl):I275-81. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.001032.

16. Schmalbach B, Stepanow O, Jochens A, et al. Determinants of plate let-leukocyte aggregation and platelet activation in stroke. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):176-80. doi:10.1159/000375396.