ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ФАКТОРОВ СИСТЕМЫ ВОСПАЛЕНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИИ

Цель. Выявление ассоциации наследственных особенностей факторов воспаления с риском неблагоприятного исхода у больных мерцательной аритмией (МА).

Материал и методы. Наблюдали 258 больных (68,5±0,67 лет) с неклапанной МА, фиксируя развитие ишемического инсульта, инфаркта миокарда, венозных и артериальных тромбоэмболий. Срок наблюдения составил 455±11,71 дней.

Результаты. Факторами, независимо ассоциированными с развитием ишемического инсульта у больных, не получающих антикоагулянты (n=101), явилось носительство аллеля С полиморфного маркера rs2228145(А/С) гена рецептора ИЛ-6 (ОШ 13,25 ДИ 1,57-112,18, р=0,018), возраст ?75 лет (ОШ 1,1, ДИ 1,008-1,2, р=0,032) и ФВ ЛЖ (ОШ 0,97 ДИ 0,94-0,99 р=0,027), с развитием “тромботической конечной точки” — СД (ОШ 4,3 ДИ 1,46-12,45 р=0,008), ФВ ЛЖ (ОШ 0,96 ДИ 0,94-0,98, р<0,0001) и носительство аллеля С полиморфного маркера rs2228145(А/С) гена рецептора ИЛ-6 (ОШ 4,03 ДИ 1,07-15,26, р=0,04). Не выявлено ассоциации с неблагоприятными исходами полиморфизма генов ИЛ-6 (G(-174)C и G(-572)C), ИЛ-10 (C(-819) T), ФНО (G(-238)A, G(-308)A и ФНО? rs180630). У получающих адекватную антикоагулянтную терапию (n=157) достоверной ассоциации полиморфизма гена рецептора ИЛ-6 с развитием неблагоприятных исходов также не выявлено.

Заключение. Таким образом, носительство аллеля С полиморфного маркера rs2228145(А/С) гена рецептора ИЛ-6 может быть независимым маркером риска неблагоприятного исхода у больных с “неклапанной” МА, потенциально, позволяющим отбирать для лечения больных, не имеющих достаточного уровня риска по общепринятым шкалам.

1. Zotova I, Zateyschikov D, Sidorenko B. Predictors of intracardiac thrombosis in patients with atrial fibrillation: factors of hemostasis, markers of inflammation and genetic factors. Cardiology 2007, 47(11): 46-54.Russian (Зотова И, Затейщиков Д, Сидоренко Б. Предикторы внутрисердечного тромбоза у больных с мерцательной аритмией: факторы гемостаза, маркеры воспалений и генетические факторы. Кардиология 2007, 47(11): 46-54).

2. Ederhy S, Di Angelantonio E, Dufaitre G, et al. C-reactive protein and transesophageal echocardiographic markers of thromboembolism in patients with atrial fibrillation. International journal of cardiology 2012, 159(1): 40-6.

3. Pinto A, Tuttolomondo A, Casuccio A, et al. Immuno-inflammatory predictors of stroke at follow-up in patients with chronic non-valvular atrial fibrillation (NVAF). Clin Sci (Lond) 2009, 116(10): 781-9.

4. Roldan V, Marin F, Martinez JG, et al. Relation of interleukin-6 levels and prothrombin fragment 1+2 to a point-based score for stroke risk in atrial fibrillation. Am J Cardiol 2005, 95(7): 881-2.

5. Beckers MM, Ruven HJ, Haas FJ, et al. Single nucleotide polymorphisms in inflammationrelated genes are associated with venous thromboembolism. Eur J Intern Med 2010, 21(4): 289-92.

6. Zee RY, Glynn RJ, Cheng S, et al. An evaluation of candidate genes of inflammation and thrombosis in relation to the risk of venous thromboembolism: The Women’s Genome Health Study. Circ Cardiovasc Genet 2009, 2(1): 57-62.

7. Eyre S, Bowes J, Diogo D, et al. High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis. Nat Genet 2012, 44(12): 1336-40.

8. Ferreira MA, Matheson MC, Duffy DL, et al. Identification of IL6R and chromosome 11q13.5 as risk loci for asthma. Lancet 2011, 378(9795): 1006-14.

9. Ibrahim I, McAllister K, Plant D, et al. Investigation of an interleukin-6 receptor gene polymorphism (rs2228145) as a predictor of cardiovascular mortality in inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register. Ann Rheum Dis 2014, 73(4): 787-8.

10. Harrison SC, Smith AJ, Jones GT, et al. Interleukin-6 receptor pathways in abdominal aortic aneurysm. Eur Heart J 2013, 34(48): 3707-16.

11. Sarwar N, Butterworth AS, Freitag DF, et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet 2012, 379(9822): 1205-13.

12. Chen Z, Qian Q, Tang C, et al. Association of two variants in the interleukin-6 receptor gene and premature coronary heart disease in a Chinese Han population. Mol Biol Rep 2013, 40(2): 1021-6.

13. Qi L, Rifai N, Hu FB. Interleukin-6 receptor gene, plasma C-reactive protein, and diabetes risk in women. Diabetes 2009, 58(1): 275-278.

14. Stephens OW, Zhang Q, Qu P, et al. An intermediate-risk multiple myeloma subgroup is defined by sIL-6r: levels synergistically increase with incidence of SNP rs2228145 and 1q21 amplification. Blood 2012, 119(2): 503-12.

15. Garbers C, Monhasery N, Aparicio-Siegmund S, et al. The interleukin-6 receptor Asp358Ala single nucleotide polymorphism rs2228145 confers increased proteolytic conversion rates by ADAM proteases. Biochim Biophys Acta 2014, 1842(9): 1485-94.

16. Abeywardena MY, Leifert WR, Warnes KE, et al. Cardiovascular biology of interleukin-6. Curr Pharm Des 2009, 15(15): 1809-21.

17. Schuett H, Luchtefeld M, Grothusen C, et al. How much is too much? Interleukin-6 and its signalling in atherosclerosis. Thromb Haemost 2009, 102(2): 215-22.

18. Rose-John S. IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: importance for the proinflammatory activities of IL-6. Int J Biol Sci 2012, 8(9): 1237-47.

19. Reich D, Patterson N, Ramesh V, et al. Admixture mapping of an allele affecting interleukin 6 soluble receptor and interleukin 6 levels. Am J Hum Genet 2007, 80(4): 716-26.

20. van Dongen J, Jansen R, Smit D, et al. The contribution of the functional IL6R polymorphism rs2228145, eQTLs and other genome-wide SNPs to the heritability of plasma sIL-6R levels. Behav Genet 2014, 44(4): 368-82.