АТЕРОСКЛЕРОЗ: МУЛЬТИМАРКЕРНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПАНЕЛИ

Цель исследования. Рассмотреть возможности применения мультимаркерного подхода для создания диагностических панелей биомаркеров, предназначенных для индивидуальной оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

Материал и методы. В анализ включены результаты исследования, выполненного на когорте пациентов старше 18 лет (n=502), обследованных в ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России в 2011-2013 гг., которым были выполнены диагностическая коронароангиография и дуплексное сканирование сонных артерий. Локализацию и степень коронарного атеросклероза оценивали по шкале Gensini. Субфракционный спектр апо В-содержащих липопротеидов оценивали с помощью системы Quantimetrix Lipoprint LDL System (США), биохимические анализы проводили стандартными методами лабораторной диагностики. Статистический анализ результатов проводили с использованием пакетов статистических программ Statistica v.10,  IBM SPSS Statistics v.20, SAS v.9.4. 

Результаты. Сформированы мультимаркерные диагностические панели для неинвазивной детекции коронарного атеросклероза и его тяжести, названные атеромаркерами. Это 1) коэффициент К, отражающий соотношение между атерогенными и физиологически активными субфракциями липопротеидов и при значении >1,7 свидетельствующий о повышенной атерогенности апо В-содержащих липопротеидов даже при нормолипидемии; 2) дуплексные диагностические комплексы в виде отношения адипонектин/эндотелин, значение которого <7,0 сопряжено с риском коронарного атеросклероза у мужчин, и отношения лептин/инсулин<3,5, ассоциированного с атеросклерозом у женщин; 3) рассчитываемый в баллах интегрированный биомаркер неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза и степени его тяжести (i-BIO), представляющий собой сочетание визуальных и биохимических показателей.

Заключение. В реальной клинической практике терапия атерогенных нарушений остается субоптимальной. Проблема улучшения стратификации сердечно-сосудистого риска с последующей разработкой профилактических мер может быть решена путем поиска новых маркеров, в том числе, их различных сочетаний, и формирования мульмаркерных диагностических панелей. 

1. Оганов Р. Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2012; 1 (11): 5-10.

2. Масленникова Г.Я., Оганов Р.Г. Сердечно-сосудистые и другие неинфекционные заболевания в странах, входяших в партнерство Северное Измерение в области здравоохранения и социального благополучия: выбор приоритетов и лучших методов их профилактики. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2017; 16 (5): 4-10. DOI: 10.15829/1728-8800-2017-5-4-10

3. Roth GA, Johnson C, Abajobir A, et al. Global, Regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015. JACC 2017; 1 (70). DOI:10.1016/j.jacc.2017.04.052.

4. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis 2011; 217: 3-46.

5. Wang TJ. Assessing the role of circulating, genetic, and imaging biomarkers in cardiovascular risk rrediction. Circulation 2011; 123: 551-65. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912568

6. Hoefer IE, Steffens S, Ala-Korpela M, et al. On behalf of the ESC Working Group Atherosclerosis and Vascular Biology Novel methodologies for biomarker discovery in atherosclerosis. Eur Heart J 2015; 36: 2635-42. DOI:10.1093/eurheartj/ehv236

7. Vasan RS. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation 2006; 113: 2335-62. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.482570

8. Koenig W. Integrating biomarkers: the new frontier? Scand J Clin Lab Invest Suppl 2010; 242: 117-23. DOI: 10.3109/00365513.2010.493427

9. Cui J. Overview of risk prediction models in cardiovascular disease research. Ann Epidemiol 2009; 19 (10): 711-17.

10. Dallmeier D, Koenig W. Strategies for vascular disease prevention: the role of lipids and related markers including apolipoproteins, low-density lipoproteins (LDL)-particle size, high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA₂) and lipoprotein(a) (Lp(a)). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014; 28 (3): 281-94. DOI: 10.1016/j.beem.2014.01.003.

11. Wang TJ, Gona P, Larson MG, et al. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death. N Engl J Med 2006; 355: 2631-9. DOI: 10.1056/NEJMoa055373

12. Hoefner DM. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89-95. DOI: 10.1067/mcp.2001.113989

13. Marcovina SM, Crea F, Davignon J, et al. Biochemical and bioimaging markers for risk assessment and diagnosis in major cardiovascular diseases: a road to integration of complementary diagnostic tools. J Intern Med 2007; 261: 214-34. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2006.01734.x

14. Pencina MJ, D’Agostino RB, Sr, D’Agostino RB, Jr, et al. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med 2008; 27: 157-72. DOI: 10.1002/sim.2929

15. Melander O, Newton-Cheh C, Almgren P, et al. Novel and conventional biomarkers for prediction of incident cardiovascular events in the community. JAMA 2009; 302: 49-57. DOI: 10.1001/jama.2009.943.

16. Blankenberg S, Zeller T, Saarela O, et al. Contribution of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts: the MONICA, risk, genetics, archiving, and monograph (MORGAM) biomarker project. Circulation 2010; 121: 2388-97.

17. Меркулов Е.В., Миронов В.М., Самко А.Н. Коронароангиография, вентрикулография, шунтография в иллюстрациях и схемах. М.: Медиа Медика, 2011; 100 с.

18. Gensini G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary artery disease. Am J Cardiol 1983; 51: 606.

19. Гаврилова Н.Е., Метельская В. А., Перова Н.В. и др. Выбор метода количественной оценки поражения коронарных артерий на основе сравнительного анализа ангиографических шкал. Российский кардиологический журнал 2014; 6 (110): 24-9

20. Berneis KK, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J Lipid Res 2002; 43 (9): 1363-79.

21. Carmena R, Duriez P, Fruchart J-C. Atherogenic lipoprotein particles in atherosclerosis. Circulation 2004; 109 (Suppl 1): III2-7.

22. Srisawasdi P, Vanavanan S, Rochanawutanon M, et al. Heterogeneous properties of intermediate- and low-density lipoprotein subpopulations. Clin Biochem 2013; 46 (15): 1509-15. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2013.06.021

23. Рагино Ю.И. Мелкие плотные субфракции липопротеинов низкой плотности и атерогенез. Российский кардиологический журнал 2004; 4 (48): 84-90.

24. Diffenderfer MR, Schaefer EJ. The composition and metabolism of large and small LDL. Curr Opin Lipidol 2014; 25 (3): 221-6. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000067

25. Афанасьева О.И., Уткина Е.А., Вихрова Е.Б. и др. Наличие мелких плотных липопротеидов низкой плотност в сыворотке крови человека вызывает накопление холестерина моноцтоподобными клетками линии ТНР-1. Атеросклероз и дислипидемии 2018; 1: 39-46.

26. Hirayama S, Miida T. Small dense LDL: An emerging risk factor for cardiovascular disease. Clin Chim Acta 2012; 24 (414): 215-24. DOI: 10.1016/j.cca.2012.09.010

27. Hoefner DM, Hodel SD, O’Brein JF, et al. Development of a rapid, quantitative method for LDL subfractionation with use of the Quantimetrix Lipoprint LDL System. Clin Chem 2001; 47 (2): 266-74.

28. Уткина Е.А., Афанасьева О.И., Ежов М.В. и др. Связь различных подфракций липопротеидов с коронарным атеросклерозом у мужчин среднего возраста, получавших терапию статинами. Кардиологический вестник 2014; 9 (1): 68-76.

29. Озерова И.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. и др. Использование Липопринт-системы для исследования субфракционного спектра липопротеидов сыворотки крови. Клин лабор диагн 2016; 61 (5): 271-5. DOI: 10.18821/0869-2084-2016-5-271-275

30. Озерова И.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. и др. Связь субфракционного спектра липопротеидов низких плотностей с уровнем триглицеридов в крови при разной степени стенозов коронарных артерий. Атеросклероз и дислипидемии 2014; 2: 33-7.

31. Озерова И.Н., Метельская В.А., Гаврилова Н.Е. Субфракционный спектр апоВ-содержащих липопротеинов у мужчин и женщин с коронарным атеросклерозом при терапии статинами. Атеросклероз и Дислипидемии 2018; 2: 17-24.

32. Гаврилова Н.Е., Метельская В.А., Озерова И.Н. и др. Особенности субфракционного спектра аполипопротеин В-содержащих липопротеидов у больных с каротидным и коронарным атерокслерозом. Российский кардиологический журнал 2016; 10 (138): 64-70. DOI: 10.15829/1560-4071-2016-10-64-70

33. Метельская В.А., Гаврилова Н.Е., Озерова И.Н. и др. Способ оценки атерогенности аполипопротеин В-содержащих липопротеидов. Патент на изобретение № 2601117 от 06.10.2016. Бюллетень изобретений 2016; №10

34. Oravec S, Dukat A, Gavornik P, et al. Atherogenic versus non-atherogenic lipoprotein profiles in healthy individuals. Is there a need to change our approach to diagnosing dyslipidemia? Curr Med Chem 2014; 21 (25): 2892-901. DOI: 10.2174/0929867321666140303153048 •

35. Guzik TJ, Magnalat D, Korbuti R. Adipocytokines novel risk link between inflammation and vascular function? J Physiol Pharmacol 2006; 57 (4):505-28. www.jpp.krakow.pl

36. Tilg H, Moschen AR. Adipocytikines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 2006; 6: 772-83. DOI: 10.1038/nri1937

37. Trujillo ME, Sherer PE. Adipose tissue-derived factors: impact on health and disease. Endocr Rev 2006; 27: 762-78. DOI: 10.1210/er.2006-0033

38. Гуманова Н.Г., Климушина М.В., Гаврилова Н.Е., Метельская В.А. Комбинированные маркеры начальной стадии атеросклероза коронарных артерий. Биомедицинская химия 2017; 63 (3): 272-7. DOI: 10.18097/PBMC20176303272.

39. Gumanova NG, Gavrilova NE, Chernushevich OI, et al. Ratios of leptin to insulin and adiponectin to endothelin are sex-dependently associated with extent of coronary atherosclerosis. Biomarkers 2017; 22 (3-4): 239-45. DOI: 10.1080/1354750X.2016.1201539

40. Метельская В.А., Гаврилова Н.Е., Гуманова Н.Г. и др. Комбинация визуальных и метаболических маркеров в оценке вероятности наличия и выраженности атеросклероза коронарных артерий. Кардиология 2016; 56 (7): 47-53. DOI: 10.18565/cardio.2016.7.47-53

41. Каштанова Е.В., Полонская Я.В., Яковина И.Н. и др. Разработка калькулятора для лабораторной диагностики риска развития коронарного атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии 2017; 4: 62-8

42. Метельская В.А., Гаврилова Н.Е., Яровая Е.А., Бойцов С.А. Интегрированный биомаркер: возможности неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза. Российский кардиологический журнал. 2017; 6: 132-8. DOI:10.15829/1560-4071-2017-6-132-138