Маркеры воспаления у больных хронической ишемической болезнью сердца со стенозом аортального клапана

Повышенный уровень липопротеида(a) (Лп(a)) является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), а также моногенным предиктором (отмечено увеличение риска развития) стеноза аортального клапана (АоС) при увеличении уровня Лп(а) в популяции. Лизофосфатидная кислота, вырабатываемая ферментом с активностью фосфолипазы D — аутотаксином (autotaxin) ((АТХ))  — является медиатором воспаления. Участие факторов гуморального иммунитета в процессах воспаления в коронарных артериях и аортальном клапане могут отражаться наличием циркулирующих аутоантител (аутоАт) и сдвигами в клеточных показателях иммунитета.

Цель. Изучить связь между Лп(а), ATX и иммунными показателями с наличием АоС у больных хронической ИБС.

Материал и методы. В одномоментное исследование было включено 210 пациентов с хронической ИБС. Больные были разделены на две группы в зависимости от наличия (основная группа, n=47) или отсутствия (контрольная группа, n=163) дегенеративного АоС по данным эхокардиографии. Больные получали терапию стандартную по поводу ИБС. Всем пациентам проводили общий анализ крови, определение концентрации липидов, Лп(а), ATX, C-реактивного белка, аутоантител к апоВ-100 содержащим липопротеидам и их Cu²⁺окисленным модификациям. Фенотипы апобелка(а) (апо(а)) были определены для 168 больных.

Результаты. Больные ИБС с наличием дегенеративного АоС были несколько старше (74,2±7,8 против 67,6±9,4 лет, p=0,0007), но не различались по клиническим и основным биохимическим характеристикам, уровню Лп(а) и высокочувствительному С-реактивному белку (вчСРБ). Концентрация АТХ в плазме была достоверно выше (554±95 и 497±105 нг/мл, p=0,001), тогда как уровень IgM аутоантител против окисленного липопротеида(а) (окЛп(а)  — достоверно ниже (10,8 [7,9;15,1] и 13,4 [11,4;16,7] отн.лаб.ед., p<0,001) в основной, чем в контрольной группе. Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс также значимо различался у больных с АоС и без (2,04 [1,56;3,14] и 1,72 [1,39;2,14]). По результатам логистического анализа возраст, уровень АТХ, титр аутоАт к окЛп(а) и нейтрофильно-лимфоцитарный индекс были достоверными независимыми предикторами наличия дегенеративного АоС.

Заключение. У  пациентов с  хроническим течением ИБС, находящихся на  терапии статинами, уровень АТХ, аутоАт IgM против окисленных Лп(а) и соотношения нейтрофилов к лимфоцитам, но не концентрация Лп(а) и низкомолекулярный фенотип апо(а), были связаны с наличием АоС.

1. Yutzey KE, Demer LL, Body SC et al. Calcific aortic valve disease: a consensus summary from the alliance of investigators on calcific aortic valve disease. arterioscler. Thromb Vasc Biol. 2014;34:2387-93. doi:10.1161/ATVBAHA.114.302523.

2. Capoulade R, Chan KL, Yeang C, et al. Oxidized phospholipids, lipoprotein(a), and progression of calcific aortic valve stenosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66,1236-46. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.020.

3. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol. 2014;63,470-7. doi:10.1016/j.jacc.2013.09.038.

4. Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med. 2013;368:503-12. doi:10.1056/NEJMoa1109034.

5. Bouchareb R, Mahmut A, Nsaibia MJ, et al Autotaxin derived from lipoprotein(a) and valve interstitial cells promotes inflammation and mineralization of the aortic valve. Circulation. 2015;132:677-90. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016757.

6. Nsaibia MJ, Mahmut A, Boulanger MC, et al. Autotaxin interacts with lipoprotein(a) and oxidized phospholipids in predicting the risk of calcific aortic valve stenosis in patients with coronary artery disease. J Intern Med. 2016;280:509-17. doi:10.1111/joim.12519.

7. Cote N, Mahmut A, Bosse Y, et al. Inflammation is associated with the remodeling of calcific aortic valve disease. Inflammation 2013;36:573-81. doi:10.1007/s10753-0129579-6.

8. Jeevanantham V, Singh N, Izuora K, et al. Correlation of high sensitivity C-reactive protein and calcific aortic valve disease. Mayo Clin Proc. 2007;82:171-4. doi:10.4065/82.2.171.

9. Novaro GM, Katz R, Aviles RJ, et al. Clinical factors, but not C-reactive protein, predict progression of calcific aortic-valve disease: The Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 2007;13,50,1992-8. doi:10.1016/j.jacc.2007.07.064.

10. Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis Engl J Med. 2008;359:1343-56. doi:10.1056/NEJMoa0804602.

11. Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, et al. Effect of lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis: results of the aortic stenosis progression observation: measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial. Circulation. 2010;121(2):306-14. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.900027.

12. Teo KK, Corsi DJ, Tam JW, et al. Lipid lowering on progression of mild to moderate aortic stenosis: meta-analysis of the randomized placebo-controlled clinical trials on 2344 patients. Can J Cardiol. 2011;27(6):800-8. doi:10.1016/j.cjca.2011.03.012.

13. Baumgartner H, Hung J, Bermejo J, et al. Recommendations on the echocardiographic assessment of aortic valve stenosis: a focused update from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017;18(3):254-75. doi:10.1093/ehjci/jew335.

14. Dahlen GH. Incidence of Lp(a) lipoprotein among populations in “ Lipoprotein(a)” ed. Scanu A. M. 1990. 151-75. ISBN 9780323159449.

15. Afanasieva OI, Adamova IY, Benevolenskaya GF, et al. Immuno-enzyme assay for lipoprotein(a) measurement. Bull Experim Biol Med. (Rus) 1995;4:398-401.

16. Ezhov MV, Safarova MS, Afanasieva OI, et al Lipoprotein(a) level and apolipoprotein(a) phenotype as predictors of long-term cardiovascular outcomes after coronary artery bypass grafting. Atherisclerosis. 2014;235(2):477-82. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.05.944.

17. Cho KI, Cho SH, Her AY, et al. Prognostic utility of neutrophil-to-lymphocyte ratio on adverse clinical outcomes in patients with severe calcific aortic stenosis. PLoS One. 2016,Aug22;11(8). doi:10.1371/journal.pone.0161530.

18. Yeang C, Wilkinson MJ, Tsimikas S. Lipoprotein(a) and oxidized phospholipids in calcific aortic valve stenosis. Curr Opin Cardiol. 2016;31(4):440-50. doi:10.1097/HCO.0000000000000300.

19. Yeang C, Hung MY, Byun YS, et al. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein(a). J Clin Lipidol. 2016;10:594-603. doi:10.1016/j.jacl.2016.01.005.

20. Torzewski M, Ravandi A, Yeang C, et al. Lipoprotein(a) associated molecules are prominent components in plasma and valve leaflets in calcific aortic valve stenosis. JACC Basic Transl Sci. 2017;2(3):229-40. doi:10.1016/j.jacbts.2017.02.004.

21. Azab B, Zaher M, Weiserbs KF, et al. Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in predicting short- and long-term mortality after non-ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2010;106:470-6. doi:10.1016/j.amjcard.2010.03.062.

22. Cho KI, Ann SH, Singh GB, et al. Combined usefulness of the platelet-to-lymphocyte ratio and the neutrophil-to-lymphocyte ratio in predicting the long-term adverse events in patients who have undergone percutaneous coronary intervention with a drug-eluting stent. PLoS One. 2015;24,10(7):10. doi:10.1371/journal.pone.0133934.

23. Wang X, Zhang G, Jiang X, et al. Neutrophil to lymphocyte ratio in relation to risk of allcause mortality and cardiovascular events among patients undergoing angiography or cardiac revascularization: a meta-analysis of observational studies. Atherosclerosis. 2014;234(1):206-13. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.003.

24. Park BJ, Shim JY, Lee HR, et al. Relationship of neutrophil-lymphocyte ratio with arterial stiffness and coronary calcium score. Clin Chim Acta 2011;412:925-9. doi:10.1016/j.cca.2011.01.021.