Preview

Российский кардиологический журнал

Расширенный поиск

РОЛЬ ГЕНА NOTCH1 В ФОРМИРОВАНИИ АНЕВРИЗМЫ АОРТЫ

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-7-53-59

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования: Оценить вклад генетической составляющей в развитии аневризмы грудного отдела аорты у пациентов с трикуспидальным (ТАК) и бикуспидальным аортальным клапаном (БАК) на основании анализа и поиска мутаций в гене NOTCH1

Материалы и методы: В исследование включено 60 пациентов с дилатацией грудного отдела аорты более 40мм и 200 пациентов без патологии аорты,  составившие группу сравнения. Всем пациентам проводилось эхокардиографическое исследование на аппарате Vivid 7 (GE, США) по стандартному протоколу. Для молекулярно-генетического исследование мы применили стратегию целевого скрининга мутаций, включая анализ 10 из 34 экзонов гена NOTCH1 выполненного путем прямого секвенирования.

Результаты: Пациенты с БАК были моложе, чем пациенты без ВПС. Кроме того, артериальная гипертензия была верифицирована только у каждого второго пациента с БАК и максимальные цифры артериального давления (АД) были значимо ниже у пациентов с врожденным пороком сердца (ВПС) (р<0,02).  В результате генетического анализа в исследуемой группе  у 9 пациентов c ВПС и 2 пациентов с ТАК выявлено 10 вариантов аминокислотных замен в 6 из 10 анализируемых экзонах, из них 5 замен были синонимичные и одна мутация S2449R была выявлена впервые. Мутации P1227S, E1305K, R1279H и D1267N были найдены в сайте связывания белка Notch1 с DLL4, три из них являются высоко патогенными, что могло повлиять на белок-белковые взаимодействия Notch1 с DLL4 и привело к формированию аневризмы.

Вывод: Выявленные мутации в гене NOTCH1: P1227S D1267, E1305K, являясь высоко патогенными, могут приводить к изменению функций белка, вызывая нарушения Notch сигналинга, более характерного для больных с БАК. 

Об авторах

О. Б. Иртюга
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Иртюга Ольга Борисовна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник  НИЛ кардиомиопатий

Санкт-Петербург



О. А. Фрейлихман
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Фрейлихман Ольга Александровна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной кардиологии

Санкт-Петербург



Д. С. Кривоносов
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Кривоносов Денис Сергеевич, кандидат медицинских наук,  научный сотрудник НИЛ неврологии и нейрореабилитации

Санкт-Петербург



А. Б. Малашичева
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России; Санкт-Петербургский государственный университет

Малашичева  Анна Борисовна, кандидат биологических наук, заведующая  НИЛ молекулярной кардиологии, доцент кафедры эмбриологии биологического факультета

Санкт-Петербург



С. И. Тарновская
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России; Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого

Тарновская Светлана Игоревна, кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории биоинформатики центра RASA Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого; младший научный сотрудник группы клеточной биологии СЗФМИЦ имени В.А. Алмазова.

Санкт-Петербург



В. Е. Успенский
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Успенский  Владимир Евгеньевич, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник  НИЛ хирургии пороков и ишемической болезни сердца, доцент кафедры сердечно-сосудистой хирургии

Санкт-Петербург



М. Л. Гордеев
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Гордеев  Михаил Леонидович, профессор, доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, заведующий научно-исследовательским отделом кардиоторакальной хирургии, заведующий кафедрой сердечно-сосудистой хирургии

Санкт-Петербург



О. П. Ротарь
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Ротарь  Оксана Петровна, доктор медицинских наук, заведующий НИЛ эпидемиологии неинфекционных заболеваний

Санкт-Петербург



А. А. Костарева
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Костарева  Анна Александровна, кандидат медицинских наук, директор Института молекулярной биологии и генетики

Санкт-Петербург



О. М. Моисеева
ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Моисеева Ольга Михайловна, доктор медицинских наук, директор Института сердца и сосудов, заведующая НИО некоронарогенных заболеваний сердца

Санкт-Петербург



Список литературы

1. Garg V, Muth AN, Ransom JF, et al. Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease. Nature 2005;437:270-74.

2. Verma S, Siu SC. Aortic dilatation in patients with bicuspid aortic valve. N Engl J Med 2014; 370:1920–29. doi: 10.1056/NEJMra1207059

3. Koenig SN., Bosse K.M, Nadorlik HA., Lilly B, Garg V. Evidence of Aortopathy in Mice with Haploinsufficiency of Notch1 in Nos3-Null Background. J Cardiovasc Dev Dis 2015; 2(1): 17–30. doi: 10.3390/jcdd2010017

4. Konradi AO, Rotar OP, Korostovtseva LS, et al. Prevalence of Metabolic Syndrome Components in a Population of Bank Employees from St. Petersburg, Russia. Metab Syndr Relat Disord 2011;9:337-43

5. McBride KL, Riley MF, Zender GA, et al. NOTCH1 mutations in individuals with left ventricular outflow tract malformations reduce ligand-induced signaling. Hum Mol Genet 2008;17:18:2886-93. doi: 10.1093/hmg/ddn187.

6. McKellar SH, Tester DJ, Yagubyan M, et al. Novel NOTCH1 mutations in patients with bicuspid aortic valve disease and thoracic aortic aneurysms.J Thorac Cardiovasc Surg 2007;134:290-96.

7. Liu X, Wu C, Li C, Boerwinkle E. dbNSFP v3.0: A One-Stop Database of Functional Predictions and Annotations for Human Nonsynonymous and Splice-Site SNVs. Hum Mutat 2016;37(3):235–41. doi: 10.1002/humu.22932

8. Kidd S., Kelley M.R., Young M.W. et al. Sequence of the notch locus of Drosophila melanogaster: relationship of the encoded protein to mammalian clotting and growth factors. Mol Cell Biol 1986;6(9):3094–108

9. High F. A., Epstein J. A. The multifaceted role of Notch in cardiac development and disease. Nat Rev Genet 2008; 9(1): 49–61

10. Luxán G., D’Amato G., MacGrogan D., de la Pompa J. L. Endocardial Notch signaling in cardiac development and disease. Circ Res 2016;118 e1–e18. doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.305350.

11. Kostina AS, Uspensky VE, Irtyuga OB, et al.. Notch-dependent EMT is attenuated in patients with aortic aneurysm and bicuspid aortic valve. Biochimica et Biophysica Acta 1862 2016;1862(4):733–740 doi: 10.1016/j.bbadis.2016.02.006.

12. Kopan R., Ilagan M.X. The canonical Notch signaling pathway: unfolding the activation mechanism. Cell 2009; 137(2):216–33. doi: 10.1016/j.cell.2009.03.045.

13. Dyson HJ, Wright PE. Intrinsically unstructured proteins and their functions. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6(3):197–208. doi:10.1038/nrm1589

14. van der Lee R, Buljan M, Lang B, et al. Classification of intrinsically disordered regions and proteins. Chem Rev. 2014;114(13):6589–631. doi: 10.1021/cr400525m.

15. Irtyuga OB, Malashicheva AB, Zhiduleva EV, et al. NOTCH1 mutations in aortic stenosis association with osteoprotegerin/RANK/RANKL. BioMed Research International 2017. doi.org/10.1155/2017/6917907Р


Для цитирования:


Иртюга О.Б., Фрейлихман О.А., Кривоносов Д.С., Малашичева А.Б., Тарновская С.И., Успенский В.Е., Гордеев М.Л., Ротарь О.П., Костарева А.А., Моисеева О.М. РОЛЬ ГЕНА NOTCH1 В ФОРМИРОВАНИИ АНЕВРИЗМЫ АОРТЫ. Российский кардиологический журнал. 2018;(7):53-59. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-7-53-59

For citation:


Irtyuga O.V., Freilichman O.A., Krivonosov D.S., Malashicheva A.B., Tarnovskaya S.I., Uspenskiy V.Е., Gordeev M.L., Rotar O.P., Kostareva A.A., Moiseeva O.M. ROLE OF THE NOTCH1 GENE IN FORMATION OF AORTIC ANEURYSM. Russian Journal of Cardiology. 2018;(7):53-59. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-7-53-59

Просмотров: 145


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1560-4071 (Print)
ISSN 2618-7620 (Online)