ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ МИОКАРДИАЛЬНОГО ФИБРОЗА: ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ У БОЛЬНЫХ АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ

Цель. Изучить влияние генетических маркеров воспаления и фиброза на выживаемость больных с неоперированным аортальным стенозом (АС). Поиск новых прогностически неблагоприятных факторов у больных кальцинированным АС без оперативного лечения остается актуальной задачей.

Материал  и  методы.  В течение 2,1±0,11 года наблюдали 191 больного (28,6% мужчин, 78,0±0,60 лет) с “естественным течением” АС (площадь аортального клапана (АК) ≤2,0 см²). Фиксировали все фатальные исходы (ФИ). В дальнейшем проводилось сравнение клинических, биохимических и эхокардиографических параметров, частот генотипов и аллелей однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) G(-238)A и G(-308)A гена TNF, С(-592)A гена IL-10, Arg25Pro гена TGFβ1 в группах больных с ФИ и без. Оценивалось время дожития до ФИ.

Результаты. ФИ были зарегистрированы у 71 (37,2%) больного. Причинами смерти стали: инфаркт миокарда у 5, инсульт у 8, внезапная смерть у 10, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у 29, тромбоэмболия у 5, некардиальная причина у 14 больных. Независимыми факторами, ассоциированными с развитием ФИ стали: наличие ХСН III-IV по NYHA, уровень креатинина, площадь АК, индекс массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) и носительство аллеля Pro ОНП Arg25Pro гена TGFβ1 (р<0,05). Ассоциации ОНП G(-238)A и G(-308)A гена TNF, а также ОНП С(-592)A гена IL-10 с ФИ установлено не было. Среднее время дожития до ФИ у носителей аллеля Pro ОНП Arg25Pro гена TGFβ1 составило 468,6±99,62 дней против 617,6±77,19 дней у неносителей (р<0,05).

Заключение. Носительство аллеля Pro ОНП Arg25Pro гена TGFβ1 можно рассматривать как еще один предиктор фатального исхода у больных с неоперированным АС. Очевидно, фиброз миокарда ЛЖ, развивающийся у больных с АС, может быть фактором, существенно влияющим на прогноз заболевания.

аортальный стеноз, прогноз, IL-10, TGFβ1, TNF, фиброз

1. Boeva OI, Shcheglova EV, Yagoda AV, et al. Impact of genotype on the progression of calcific aortic valve stenosis (prospective study). European Heart Journal 2016; 37 (Abstract Supplement), 557.

2. Jian B, Narula N, Li Q-y, et al. Progression of aortic valve stenosis: TGF-β1 is present in calcified aortic valve cusps and promotes aortic valve interstitial cell calcification via apoptosis. Ann Thorac Surg 2003; 75 (2): 457-65.

3. Beaumont J, López B, Hermida N, et al. MicroRNA-122 down-regulation may play a role in severe myocardial fibrosis in human aortic stenosis through TGF-β1 up-regulation. Clinical science 2014; 126 (7): 497-506.

4. Shavelle DM, Katz R, Takasu J, et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and aortic valve calcification in the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA). J Heart Valve Dis 2008; 17 (4): 388-95.

5. Tipteva TA, Chumakova OS, Baklanova TN, et al. Single nucleotide polymorphism C(-592)A of interleukin-10 gene is associated with aortic stenosis. Kremljovskaya Medicina. Clinichesky Vestnik. 2017; 1: 24-31. (In Russ.) Типтева Т. А., Чумакова О. С., Бакланова Т. Н. и др. Однонуклеотидный полиморфизм С(-592)A гена интерлейкин-10 ассоциирован с аортальным стенозом. Кремлевская медицина Клинический вестник 2017; 1: 24-31.

6. Crawley E, Kay R, Sillibourne J, et al. Polymorphic haplotypes of the interleukin-10 5’ flanking region determine variable interleukin-10 transcription and are associated with particular phenotypes of juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism 1999; 42 (6): 1101-8.

7. Lin MT, Storer B, Martin PJ, et al. Relation of an interleukin-10 promoter polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic-cell transplantation. The New England journal of medicine 2003; 349 (23): 2201-10.

8. Khan R, Sheppard R. Fibrosis in heart disease: understanding the role of transforming growth factor-β1 in cardiomyopathy, valvular disease and arrhythmia. Immunology 2006; 118 (1): 10-24.

9. Attaran S, Sherwood R, Dastidar MG, El-Gamel A. Identification of low circulatory transforming growth factor β-1 in patients with degenerative heart valve disease. Interactive cardiovascular and thoracic surgery 2010; 11 (6): 791-3.

10. Ochsner S, Guo Z, Binswanger U, Knoflach A. Tgf-β1 Gene Expression In Stable Renal Transplant Recipients. American Journal of Transplantation Supplement 2002; 2: 234.

11. Nordstrom P, Glader CA, Dahlen G, et al. Oestrogen receptor alpha gene polymorphism is related to aortic valve sclerosis in postmenopausal women. Journal of internal medicine 2003; 254 (2): 140-6.

12. Gaudreault N, Ducharme V, Lamontagne MG, et al. Replication of genetic association studies in aortic stenosis in adults. Am J Cardiol 2011; 108 (9): 1305-10.

13. Orlowska-Baranowska E, Gora J, Baranowski R, et al. Common genetic polymorphisms and haplotypes of chymase gene affect left ventricular hypertrophy in male patients with symptomatic aortic stenosis. European Heart Journal 2013; 34 (suppl 1): 2604.

14. Villar AV, Cobo M, Llano M, et al. Plasma levels of transforming growth factor-β1 reflect left ventricular remodeling in aortic stenosis. PLoS One 2009; 4 (12): e8476.

15. Attaran S., Sherwood R., Dastidar M. G., El-Gamel A. Identification of low circulatory transforming growth factor beta-1 in patients with degenerative heart valve disease. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2010; 11(6): 791-3.