SUBCELLULAR, MOLECULAR AND SUBMOLECULAR MECHANISMS OF ALTERED CONTRACTILITY AND EFFICIENCY OF ENERGY TRANSFORMATION BY MYOCARDIAL MYOFIBRILS IN CHRONIC HEART FAILURE AND MODE OF ACTION OF CARDIAC GLYCOSIDES

The work has been carried out on myocardial bioptates, autopsy and experimental material. In chronic heart failure (CHF) it has been established the sharp decrease of ability of force generation, ATP hydrolysis and economy of energy transduction in myocardial contractile protein (MCPS) at the time of development of energy deficit state and disturbances in Ca-transport system are the key mechanism of CHF development and progression. In contradiction to early and acute HF in CHF myosin-based (as a result of damage of hydrolytic center of myosin head) decrease of intensity of ATP hydrolysis is deposited on the actin-based decrease of value and velocity of generated force and economy of energy transduction in MCPS. The described phenomena in CHF are conditioned on the molecular level by the changes of the structural-conformational state of monomer and protomer of actin and its interaction with myosin heads of thick filament in force generation process. This conclusion has been confirmed in experiments in which are studied the properties of hybrid fibers, reconstructed from failing heart thin filament and normal myosin and vice versa. The actomyosin hypothesis of the mechanism of force generation and energy transduction disturbances in CHF has been suggested. It has been shown that at the submolecular level in actin the distances between Lys61, Tyr69 in subdomain 2 and Cys374 and Cys10 are increased, the conformation mobility of these aminoacidic acids is decreased and microenviroment is changed. These leads to the loosening of outside doman of actin. According to these data together with the data of atomic structure of skeletal muscle actin and 3D reconstruction pattern of cardiac actin from normal and failing heart a hypothetic models for such actins have been reconstructed. The appointed faults have posttranslational character and under the creation of optimal conditions in vitro under the influence of cardiac glycosides (β-acetyldigoxine, β-methyldigoxine and strophantine K) are able to revert, though they are firm. 

1. Давыдов А.С. Солитоны в биоэнергетике // Киев. Наукова думка, 1986. С.158.

2. Карсанов Н.В. Сократительные и саркоплазменные белки миокарда при недостаточности сердца и упрактически здоровых людей. / Тбилиси. АН ГССР, 1963. С.157.

3. Карсанов Н.В. Некоторые итоги изучения молекулярной сущности интра- и экстракардиальной дистрофии миокарда. / В сб.: Артериальная гипертония и недостаточность сердца. Тбилиси, 1971. С.109-110.

4. Карсанов Н.В. О роли системы контрактильных белков сердца и гладкомышечных органов в развитии недостаточности сократительной функции при различных патологических со- стояниях. / В кн. Вопросы биохимии нервной и мышечной систем. Тбилиси. Мецниереба, 1979. С.76-84.

5. Карсанов Н.В. Биологический двигатель кардиомиоцита - к решению дилеммы: актин или миозин генерирует силу? Актин или миозин повинен в снижении сократительной способности системы контрактильных белков миокарда при недостаточности сердца? // Вопр. биол. мед. фармац. химии.- 1999.- №2.- С.13-16.

6. Карсанов Н.В. Энергия, структура, конформация и недостаточность сердца // Бюлл экспер. биол. мед.- 1999.- № 8.- С.124-142.

7. Карсанов Н.В., Джинчвелашвили Б.Г. Конформационное состояние белков миофибриллмиокарда при недостаточности сердца. // ИзвестияАН ГССР, сер. биол.- 1988.- №2.- С.134-142.

8. Карсанов Н.В., Капанадзе Р.В., Хайндрава Н.В. Механическая активность системы контрактильных белков и энергетическая обеспеченность миокарда при стенозе аорты. // Известия АН ГССР, сер. биол.- 1987.- №13.- С.270-279.

9. Карсанов Н.В., Магалдадзе В.А., Мачарашвили Т.Н. и др. Количественные и качественные нарушения преобразования энергии в системе контрактильных белков кардиомиоцита - узловой процесс в развитии недостаточности сердца. // Вест- ник АМН СССР.- 1988.- №12.- С.60-68.

10. Карсанов Н.В., Пирцхалаишвили М.П. Полимеризационная способность актина Штрауба при инфаркте миокарда у человека и окклюзиикоронарной артерии в эксперименте. // Вопр. мед. химии.- 1985.- №3.- С.53-57.

11. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Джибгашвили И.К. и др. Субклеточная патофизиология недостаточности сердца, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом и действие рефрактерина на внутрисердечную гемодинамику и функциональное состояние трех субклеточных систем, ответственных за акт сокращение-расслабление // Пат. физиол.- 1999.- № 3.- С.3-8. .

12. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Джибгашвили И.К. и др. Положительное действие рефрактерина на резервные возможности и метаболизм миокарда при его перегрузке на фоне токсико-ал- лергического миокардита. // Пат. физиол.- 1999.- № 4.- С.10-16.

13. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Карсанов В.Н. и др. Действие ряда сердечных гликозидов на изолированную систему контрактильных белков миокарда при недостаточности сердца, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом. Молекулярный механизм // Экспер. клин. фармакол.- 1999.- № 4.- С.18-25.

14. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Татулашвили Д.Р, Гуледани Н.Е. Активная роль актина в генерации системой контрактильных белков миокарда силыиее снижении при окклюзии коронарной артерии. // Вопр. мед. биол. фарм. химии. - 1999.- № 2.- С.36-40.

15. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Татулашвили Д.Р. и др. Субмолекулярные механизмы нарушения сократительной функции миокарда при острой экспериментальной коронарной недостаточности. Действие сердечных гликозидов. // Экспер. клин. фармакол.- 1999.- №12.- С.

16. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Татулашвили Д.Р., Кучава Л.Т. Разобщение хемомеханического сопряжения в сократительном аппарате кардиомиоцита при токсико-аллергическом миокардите. // Пат. физиол.- 1993.- № 3.- С.5-9.

17. Карсанов Н.В., Татулашвили Д.Р., Сукоян Г.В., Кучава Л.Т. Нарушение хемомеханического сопряжения в миофибриллах кардиомиоцита при Л-тироксиновом токсикозе и атиреозе // Вопр. мед. химии. 1993.- № 6.- С.42-47.

18. Карсанов Н.В., Татулашвили Д.Р, Сукоян Г.В. и др. Активная роль актинавпреобразовании энергии системой контрактильных белков миокарда и его нарушении при окклюзии коронарной артерии. // Вопр. биол. мед. фарм. химии.- 1999.- № 2.- С.40-45.

19. Карсанов Н.В., Хугашвили З.Н. Мамулашвили Л.Д. и др. Механическая активность системы контрактильных белков, энергетическая обеспеченность миокарда и нарушение транспорта кальция при воспалительных поражениях миокарда. // Кардиология.- 1984.- № 1.- С.80-89.

20. Карсанов Н.В., Эристави Д.Д., Джинчвелашвили Б.Г. Роль актинаимиозина в снижении сократительных свойств миофибриллмиокарда при токсико-аллергическом миокардите. // Из- вестия АН ГССР, сер. биол.- 1981.- № 6.- С.561-568.

21. Китаева А.П., Тедеева З.Д, Карсанов Н.В. Термодинамические параметры плавления и стабилизации структуры G-актина миокарда в норме и при миокардиострофиях. // Бюлл. экс- пер. биол. мед.- 1999.- № 7.- С.35-38.

22. Китаева А.П., Тедеева З.Д, Карсанов Н.В. Влияние полимериза- ции на термодинамические параметры плавления и стабилизации структуры F-актина миокарда собаки в норме и при миокардиодистрофиях. // Бюллэкспер. биолмед.- 1999.- №8.- С.182-185.

23. Леднев В.В. Некоторые аспекты регуляции мышечного сокращения. / В кн.: Структурныe основы и регуляция биологической подвижности. М., Наука.- 1980.- С.221-270.

24. Подлубная З.А., Цховребова Л., Шпагина Л. И др. Взаимодействие альдолазы с тонкими нитям и в состве I-дисков, изолированных из скелетных мышц. // Цитология.- 1985.- № 4.- С.460-464.

25. Самсонидзе Т.Г., Эристави Д.Д., Карсанов Н.В. Структуратонкой нити миокарда при сердечной недостаточности, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом. // Бюлл. экспер. биол. мед.- 1999.- №1.- С.101-105.

26. Cукоян Г.В., Татулашвили Д.Р., Карсанов Н.В Конформационные изменения в актинемиокарда при сердечной недостаточности, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом. / / Бюлл экспер биол мед.- 1999.- №4.- С.395-399.

27. Хананашвили М.М., Карсанов Н.В., Сукоян Г.В. и др. Разобщение функционирования центров генерации силы и гидролиза АТФ в миофибриллах миокарда при экспериментальной информационной болезни. // Физиол. ж. им. Сеченова.- 1992.- №12.- С.39-49.

28. Alpert N.R, Gordon M.S. Myofibrillar adenosine triphosphatase activity in congestive heart failure. // Am. J. Physiol., 1962; 202: 940-946.

29. Barden J.A., Phillips L. FNMR study of the myosin and tropomyosin binding sites on actin. // Biochem. 1990; 29: 1348-1354.

30. Clarke F.M, Stephan P., Morton D. Regulation of carbohydrate metabolism. / NY: CRC Press. 1985; 2: 1.

31. Gottlieb S.S., Rogowski A.C.,Weinberg M. et al. Elevated concentrations of endogenous ouabain in patients with congestive heart failure. // Circulation. 1992; 86: 420-425.

32. Holmes K.C., Popp D., Gebhard W., Kabsch W. Atomic model of the actin filament. // Nature. 1990; 347: 44-49.

33. Janmey P.A., Hvidt S., Oster G. et al. Effect of ATP on actin filament stiffness. // Nature. 1990; 347: 95-99.

34. Karsanov N.V., Jinchvelashvili B.G. Conformational state of thin myofilament proteins in normal and chronically heart failure.// Gen. Physiol.Biophys. 1990; 9: 129-146.

35. Karsanov N.V., Magaldadze V.A., Sukoyan G.V. et al. Energy transformation disturabances in the myocardial contractile protein system : A key process in the development of acute and chronic heart failure // J. Appl. Cardiol.1990; 5: 467-474.

36. Karsanov N.V, Nizharadze G.T., Pirtskhalaishvili M.P. et al. Superprecipitation of hybrid actomyosin containing pathological actin from failing hearts of adults and infants // Gen. Physiol. Biophys. 1985; 7: 417-423.

37. Karsanov N.V., Pirtskhalaishvili M.P., Semerikova V.I, Losaberidze Nsh. Thin myofilaments proteins in normal and heart failure. // Basic Res. Cardiol. 1986; 81: 199-212.

38. Karsanov N.V., Sukoyan G.V., Tatulashvili D.R. Energy transduction in the myocardial contractile protein system under normal conditions and in toxi-allergic myocarditis. // Biomed. Science. 1991; 4: 344-356.

39. Katz A.M. Cellular Mechanisms in congestive heart failure. // Am. J. Cardiol. 1988; 62: 3A-8A.

40. Kelly R.A., Smith T.W. Is ouabain the endogenous digitalis? // Circulation. 1992; 86: 694-696.

41. Mannherz H.G. Crystallization of actin in complex with actin￾binding proteins. // J. Biol. Chem. 1992; 267: 11661-11664.

42. Mercadier J.J, Hatem S., Schwartz K. Dilated cardiomyopathies: Molecular changes responsible for altered contraction and relaxation. // Heart failure. 1993; 3:112-120.

43. ?ercadier J.J., Lompre A.M., Due P. Altered sarcoplasmatic reticulum Ca-ATPase gene expression in human ventricle during end-stage heart failure.// J. Clin. Invest. 1990; 85: 305-309.

44. Orlova A.A., Prochniewicz E., Egelman E.E. Structural dynamics of F-actin: II. Cooperativity in structural transitions. // J. Mol. Biol. 1996; 245: 598-607.

45. Prochniewicz E., Zhang O., Janmey P., Thomas D. Cooperative molecular dynamics in phosphorescent F-actin binding of gelsolin at the barbed end affects the structure of the whole filament. // EMBO MDA Alpbach workshop symposium. 1995.

46. Saffitz JE, Yamada KA. Do alterations in intracellular coupling play a role in cardiac contractile dysfunction. // Circulation. 1998; 97: 630-632.

47. Schaper J., Hein S. The structural correlate of reduced cardiac function in human dilated cardiomyopathy. // Heart Failure. 1993; 9: 95-111.

48. Schutt C.E., Lindberg U. Actin as the generator of tension during muscle contraction. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992; 89: 319-323.

49. Schwyter D.H., Kron S.J., Toyoshima Y.Y., et al. Subtilish cleavage of actin inhibits in vitro sliding movement of actin filaments over myosin. // J. Cell Biol. 1990; 111: 465-470.

50. Stopa B., Gorny M., Konilezny L., et al. Supramolecular ligands: monomer structure and protein ligation capability. // Biochemie. 1998; 80: 963-968.

51. Takashi R., Muhlrad A., Botts J. Spatial relationship between a fastreacting thiol and a reactive lysine residue of myosin subfragment 1. // Biochemistry.1982; 21: 5661-5668.