СУБКЛЕТОЧНЫЕ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И СУБМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ СПОСОБНОСТИ И ЭКОНОМИЧНОСТИ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ ЭНЕРГИИ МИОФИБРИЛЛАМИ МИОКАРДА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ СЕРДЦА У ЧЕЛОВЕКА И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

При хронической недостаточности сердца (ХНС), обусловленной дилатационной и ишемической кардиомиопатиями, а также инфекционно-аллергическим миокардитом, по данным, полученным на биопсийном, секционном и экспериментальном (токсико-аллергический миокардит) материалах установлено выраженное снижение способности системы контрактильных белков миокарда (СКБМ) генерировать сокращение и гидролизовать АТФ. Это снижение сопровождается падением экономичности сократительного процесса, на что затем наслаивается энергетический дефицит и нарушение транспорта кальция через мембраны кардиомиоцита. Такие явления вместе лежат в основе развития и прогрессирования тяжелой рефрактерной ХНС. В отличие от ранней и острой НС, в СКБМ при ХНС на актинобусловленное снижение величины и скорости генерации силы и экономичности преобразования энергии СКБМ наслаивается миозинобусловленное снижение интенсивности гидролиза АТФ и генерации силы, детерминированные поражением гидролитического центра миозиновой головки. В основе выраженных структурно-конформационных изменений в мономере и протомере актина тонкой нити лежит поражение центров, ответственных за полимеризационную активность (образование нити) и генерацию силы, снижение конформационной подвижности областей расположения Цис374, Лиз61 и Тир69. Расстояния между Цис374, Цис10 и Лиз61 увеличиваются (и только между Цис374 и Тир69, в отличие от острой НС, уменьшаются), что ведет к разрыхлению структуры внешнего домена. На основании полученных в работе методом резонансного переноса энергии флуоресценции данных, а также атомной структуры актина cкелетной мышцы и трехмерной реконструкции тонкой нити миокарда построены гипотетические модели тонкой нити и протомера актина миокарда практически здорового сердца и больного ХНС. Указанные сдвиги являются посттрансляционными и в оптимальных условиях in vitro под воздействием сердечных гликозидов (строфантина К, бета-ацетил- и бета-метилдигоксинов) - обратимыми, хотя и стойкими. 

1. Давыдов А.С. Солитоны в биоэнергетике // Киев. Наукова думка, 1986. С.158.

2. Карсанов Н.В. Сократительные и саркоплазменные белки миокарда при недостаточности сердца и упрактически здоровых людей. / Тбилиси. АН ГССР, 1963. С.157.

3. Карсанов Н.В. Некоторые итоги изучения молекулярной сущности интра- и экстракардиальной дистрофии миокарда. / В сб.: Артериальная гипертония и недостаточность сердца. Тбилиси, 1971. С.109-110.

4. Карсанов Н.В. О роли системы контрактильных белков сердца и гладкомышечных органов в развитии недостаточности сократительной функции при различных патологических со- стояниях. / В кн. Вопросы биохимии нервной и мышечной систем. Тбилиси. Мецниереба, 1979. С.76-84.

5. Карсанов Н.В. Биологический двигатель кардиомиоцита - к решению дилеммы: актин или миозин генерирует силу? Актин или миозин повинен в снижении сократительной способности системы контрактильных белков миокарда при недостаточности сердца? // Вопр. биол. мед. фармац. химии.- 1999.- №2.- С.13-16.

6. Карсанов Н.В. Энергия, структура, конформация и недостаточность сердца // Бюлл экспер. биол. мед.- 1999.- № 8.- С.124-142.

7. Карсанов Н.В., Джинчвелашвили Б.Г. Конформационное состояние белков миофибриллмиокарда при недостаточности сердца. // ИзвестияАН ГССР, сер. биол.- 1988.- №2.- С.134-142.

8. Карсанов Н.В., Капанадзе Р.В., Хайндрава Н.В. Механическая активность системы контрактильных белков и энергетическая обеспеченность миокарда при стенозе аорты. // Известия АН ГССР, сер. биол.- 1987.- №13.- С.270-279.

9. Карсанов Н.В., Магалдадзе В.А., Мачарашвили Т.Н. и др. Количественные и качественные нарушения преобразования энергии в системе контрактильных белков кардиомиоцита - узловой процесс в развитии недостаточности сердца. // Вест- ник АМН СССР.- 1988.- №12.- С.60-68.

10. Карсанов Н.В., Пирцхалаишвили М.П. Полимеризационная способность актина Штрауба при инфаркте миокарда у человека и окклюзиикоронарной артерии в эксперименте. // Вопр. мед. химии.- 1985.- №3.- С.53-57.

11. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Джибгашвили И.К. и др. Субклеточная патофизиология недостаточности сердца, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом и действие рефрактерина на внутрисердечную гемодинамику и функциональное состояние трех субклеточных систем, ответственных за акт сокращение-расслабление // Пат. физиол.- 1999.- № 3.- С.3-8. .

12. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Джибгашвили И.К. и др. Положительное действие рефрактерина на резервные возможности и метаболизм миокарда при его перегрузке на фоне токсико-ал- лергического миокардита. // Пат. физиол.- 1999.- № 4.- С.10-16.

13. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Карсанов В.Н. и др. Действие ряда сердечных гликозидов на изолированную систему контрактильных белков миокарда при недостаточности сердца, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом. Молекулярный механизм // Экспер. клин. фармакол.- 1999.- № 4.- С.18-25.

14. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Татулашвили Д.Р, Гуледани Н.Е. Активная роль актина в генерации системой контрактильных белков миокарда силыиее снижении при окклюзии коронарной артерии. // Вопр. мед. биол. фарм. химии. - 1999.- № 2.- С.36-40.

15. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Татулашвили Д.Р. и др. Субмолекулярные механизмы нарушения сократительной функции миокарда при острой экспериментальной коронарной недостаточности. Действие сердечных гликозидов. // Экспер. клин. фармакол.- 1999.- №12.- С.

16. Карсанов Н.В., Сукоян Г.В., Татулашвили Д.Р., Кучава Л.Т. Разобщение хемомеханического сопряжения в сократительном аппарате кардиомиоцита при токсико-аллергическом миокардите. // Пат. физиол.- 1993.- № 3.- С.5-9.

17. Карсанов Н.В., Татулашвили Д.Р., Сукоян Г.В., Кучава Л.Т. Нарушение хемомеханического сопряжения в миофибриллах кардиомиоцита при Л-тироксиновом токсикозе и атиреозе // Вопр. мед. химии. 1993.- № 6.- С.42-47.

18. Карсанов Н.В., Татулашвили Д.Р, Сукоян Г.В. и др. Активная роль актинавпреобразовании энергии системой контрактильных белков миокарда и его нарушении при окклюзии коронарной артерии. // Вопр. биол. мед. фарм. химии.- 1999.- № 2.- С.40-45.

19. Карсанов Н.В., Хугашвили З.Н. Мамулашвили Л.Д. и др. Механическая активность системы контрактильных белков, энергетическая обеспеченность миокарда и нарушение транспорта кальция при воспалительных поражениях миокарда. // Кардиология.- 1984.- № 1.- С.80-89.

20. Карсанов Н.В., Эристави Д.Д., Джинчвелашвили Б.Г. Роль актинаимиозина в снижении сократительных свойств миофибриллмиокарда при токсико-аллергическом миокардите. // Из- вестия АН ГССР, сер. биол.- 1981.- № 6.- С.561-568.

21. Китаева А.П., Тедеева З.Д, Карсанов Н.В. Термодинамические параметры плавления и стабилизации структуры G-актина миокарда в норме и при миокардиострофиях. // Бюлл. экс- пер. биол. мед.- 1999.- № 7.- С.35-38.

22. Китаева А.П., Тедеева З.Д, Карсанов Н.В. Влияние полимериза- ции на термодинамические параметры плавления и стабилизации структуры F-актина миокарда собаки в норме и при миокардиодистрофиях. // Бюллэкспер. биолмед.- 1999.- №8.- С.182-185.

23. Леднев В.В. Некоторые аспекты регуляции мышечного сокращения. / В кн.: Структурныe основы и регуляция биологической подвижности. М., Наука.- 1980.- С.221-270.

24. Подлубная З.А., Цховребова Л., Шпагина Л. И др. Взаимодействие альдолазы с тонкими нитям и в состве I-дисков, изолированных из скелетных мышц. // Цитология.- 1985.- № 4.- С.460-464.

25. Самсонидзе Т.Г., Эристави Д.Д., Карсанов Н.В. Структуратонкой нити миокарда при сердечной недостаточности, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом. // Бюлл. экспер. биол. мед.- 1999.- №1.- С.101-105.

26. Cукоян Г.В., Татулашвили Д.Р., Карсанов Н.В Конформационные изменения в актинемиокарда при сердечной недостаточности, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом. / / Бюлл экспер биол мед.- 1999.- №4.- С.395-399.

27. Хананашвили М.М., Карсанов Н.В., Сукоян Г.В. и др. Разобщение функционирования центров генерации силы и гидролиза АТФ в миофибриллах миокарда при экспериментальной информационной болезни. // Физиол. ж. им. Сеченова.- 1992.- №12.- С.39-49.

28. Alpert N.R, Gordon M.S. Myofibrillar adenosine triphosphatase activity in congestive heart failure. // Am. J. Physiol., 1962; 202: 940-946.

29. Barden J.A., Phillips L. FNMR study of the myosin and tropomyosin binding sites on actin. // Biochem. 1990; 29: 1348-1354.

30. Clarke F.M, Stephan P., Morton D. Regulation of carbohydrate metabolism. / NY: CRC Press. 1985; 2: 1.

31. Gottlieb S.S., Rogowski A.C.,Weinberg M. et al. Elevated concentrations of endogenous ouabain in patients with congestive heart failure. // Circulation. 1992; 86: 420-425.

32. Holmes K.C., Popp D., Gebhard W., Kabsch W. Atomic model of the actin filament. // Nature. 1990; 347: 44-49.

33. Janmey P.A., Hvidt S., Oster G. et al. Effect of ATP on actin filament stiffness. // Nature. 1990; 347: 95-99.

34. Karsanov N.V., Jinchvelashvili B.G. Conformational state of thin myofilament proteins in normal and chronically heart failure.// Gen. Physiol.Biophys. 1990; 9: 129-146.

35. Karsanov N.V., Magaldadze V.A., Sukoyan G.V. et al. Energy transformation disturabances in the myocardial contractile protein system : A key process in the development of acute and chronic heart failure // J. Appl. Cardiol.1990; 5: 467-474.

36. Karsanov N.V, Nizharadze G.T., Pirtskhalaishvili M.P. et al. Superprecipitation of hybrid actomyosin containing pathological actin from failing hearts of adults and infants // Gen. Physiol. Biophys. 1985; 7: 417-423.

37. Karsanov N.V., Pirtskhalaishvili M.P., Semerikova V.I, Losaberidze Nsh. Thin myofilaments proteins in normal and heart failure. // Basic Res. Cardiol. 1986; 81: 199-212.

38. Karsanov N.V., Sukoyan G.V., Tatulashvili D.R. Energy transduction in the myocardial contractile protein system under normal conditions and in toxi-allergic myocarditis. // Biomed. Science. 1991; 4: 344-356.

39. Katz A.M. Cellular Mechanisms in congestive heart failure. // Am. J. Cardiol. 1988; 62: 3A-8A.

40. Kelly R.A., Smith T.W. Is ouabain the endogenous digitalis? // Circulation. 1992; 86: 694-696.

41. Mannherz H.G. Crystallization of actin in complex with actin￾binding proteins. // J. Biol. Chem. 1992; 267: 11661-11664.

42. Mercadier J.J, Hatem S., Schwartz K. Dilated cardiomyopathies: Molecular changes responsible for altered contraction and relaxation. // Heart failure. 1993; 3:112-120.

43. ?ercadier J.J., Lompre A.M., Due P. Altered sarcoplasmatic reticulum Ca-ATPase gene expression in human ventricle during end-stage heart failure.// J. Clin. Invest. 1990; 85: 305-309.

44. Orlova A.A., Prochniewicz E., Egelman E.E. Structural dynamics of F-actin: II. Cooperativity in structural transitions. // J. Mol. Biol. 1996; 245: 598-607.

45. Prochniewicz E., Zhang O., Janmey P., Thomas D. Cooperative molecular dynamics in phosphorescent F-actin binding of gelsolin at the barbed end affects the structure of the whole filament. // EMBO MDA Alpbach workshop symposium. 1995.

46. Saffitz JE, Yamada KA. Do alterations in intracellular coupling play a role in cardiac contractile dysfunction. // Circulation. 1998; 97: 630-632.

47. Schaper J., Hein S. The structural correlate of reduced cardiac function in human dilated cardiomyopathy. // Heart Failure. 1993; 9: 95-111.

48. Schutt C.E., Lindberg U. Actin as the generator of tension during muscle contraction. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992; 89: 319-323.

49. Schwyter D.H., Kron S.J., Toyoshima Y.Y., et al. Subtilish cleavage of actin inhibits in vitro sliding movement of actin filaments over myosin. // J. Cell Biol. 1990; 111: 465-470.

50. Stopa B., Gorny M., Konilezny L., et al. Supramolecular ligands: monomer structure and protein ligation capability. // Biochemie. 1998; 80: 963-968.

51. Takashi R., Muhlrad A., Botts J. Spatial relationship between a fastreacting thiol and a reactive lysine residue of myosin subfragment 1. // Biochemistry.1982; 21: 5661-5668.