АНТИПРОЛИФЕРАТИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕРКАНИДИПИНА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

Блокатор кальциевых каналов лерканидипин в настоящее время используется для лечения эссенциальной гипертензии и стенокардии. Целью данного исследования было уточнение антипролиферативного эффекта лерканидипина, а также изучение действия этого препарата на молекулярном уровне. Лабораторные методы (in vitro) и модель баллонного повреждения сонной артерии у крыс были использованы для изучения эффекта лерканидипина на пролиферацию гладких миоцитов сосудов (ГМЦС). Лерканидипин дозозависимо подавлял пролиферацию и миграцию ГМЦС при обработке культуры ГМЦС 10% фетальной сывороткой быка (fetal bovine serum, FBS) и сывороткой быка, содержащей тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor, PDGF) в концентрации 20 нг/мл. Стимулируемая FBS и PDGF-BB внутриклеточная активация Ras, MEK1/2, ERK1/2, ядерного антигена пролиферирующих клеток (proliferative cell nuclear antigen, PCNA) и Akt достоверно подавлялась лерканидипином. В то же время лерканидипин не влиял на индуцируемое FBS и PDGFBB фосфорилирование STAT3. Лерканидипин также подавлял фосфорилирование β-цепи PDGF-рецептора и образование активных форм кислорода (reactive oxygen species, ROS), вызываемое PDGF-BB. Лерканидипин блокировал индуцируемый FBS переход от G0/G1 к S-фазе клеточного цикла в синхронизированных клетках. In vivo, через 14 дней после баллонного повреждения, терапия лерканидипином в дозе 3 и 10 мг/кг приводила к достоверному уменьшению отношения неоинтима/медия. Подавление образования неоинтимы под действием лерканидипина было обусловлено влиянием препарата на фосфорилирование ERK1/2. Полученные результаты свидетельствуют о том, что лерканидипин способен подавлять пролиферацию ГМЦС за счет ингибирования клеточных ROS, Ras-MEK1/2-ERK1/2 и PI3K-Akt. Эти данные могут иметь важное клиническое значение для профилактики рестеноза у человека.

1. Ross R. Atherosclerosis–an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115–26.

2. Corsini A, Bonfatti M, Quarato P, Accomazzo MR, Raiteri M, Sartani A, et al. Effect of the new calcium antagonist lercanidipine and its enantiomers on the migration and proliferation of arterial myocytes. J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:687–94.

3. Corsini A, Accomazzo MR, Canavesi M, Sartani A, Testa R, Catapano AL, et al. The new calcium antagonist lercanidipine and its enantiomers affect major processes of atherogenesis in vitro: is calcium entry involved? Blood Press Suppl 1998;2:18–22.

4. HirataA, Igarashi M, Yamaguchi H, SuwabeA, Daimon M, Kato T, et al. Nifedipine suppresses neointimal thickening by its inhibitory effect on vascular smooth muscle cell growth via a MEK-ERK pathway coupling with Pyk2. Br J Pharmacol 2000;131:1521–30.

5. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palu C, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-termtrial. Circulation 2002;106:2422–7.

6. Raines EW. PDGF and cardiovascular disease. Cytokine & Growth Factor Rev 2004;15:237–54.

7. Millette E, Rauch BH, Kenagy RD, Daum G, Clowes AW. Plateletderived growth factor-BB transactivates the fibroblast growth factor receptor to induce proliferation in human smooth muscle cells. Trends Cardiovasc Med 2006;16: 25–8.

8. Chen XL, Chen ZS, Ding Z, Dong C, Guo H, Gong NQ. Antisense extracellular signal-regulated kinase-2 gene therapy inhibits plateletderived growth factor-induced proliferation, migration and transforming growth factor-beta (1) expression in vascular smooth muscle cells and attenuates transplant vasculopathy. Transpl Int 2008;21:30–8.

9. Guarneri L, Sironi G, Angelico P, Ibba M, Greto L, Colombo D, et al. In vitro and in vivo vascular selectivity of lercanidipine and its enantiomers. J Cardiovasc Pharmacol 1997;29: S25–32.

10. Cominacini L, Fratta Pasini A, Garbin U, Pastorino AM, Davoli A, Nava C, et al. Antioxidant activity of different dihydropyridines. Biochem Biophys Res Commun 2003;302:679–84.

11. Ram CV. Hypertension, possible vascular protection and lercanidipine. Expert Rev Cardiovasc Ther 2006;4:783–8.

12. Sasaki T, Maruyama H, Kase Y, Takeda S, Aburada M. Antianginal effects of lercanidipine on the vasopressin or methacholine induced anginal model in rats. Biol Pharm Bull 2005;28:811–6.

13. Yeh JL, Liou SF, Chang YP, Lin SW, Liu TS, Wu BN, et al. Isoeugenodilol inhibits smooth muscle cell proliferation and neointimal thickening after balloon injury via inactivation of ERK1/2 pathway. J Biomed Sci 2008;15:375–89.

14. Liou SF, Yeh JL, Liang JC, Chiu CC, Lin YT, Chen IJ. Inhibition of mitogen-mediated proliferation of rat vascular smooth muscle cells by labedipinedilol-A through PKC and ERK 1/2 pathway. J Cardiovasc Pharmacol 2004;44:539–51.

15. Koyama H, Olson NE, Dastvan FF, Reidy MA. Cell replication in the arterial wall: activation of signaling pathway following in vivo injury. Circ Res 1998;82:713–21.

16. Kim TJ, Jeon J, Jin YR, Son DJ, Yoo HS, Hong JT, et al. Effects of KTJ740, a novel antithrombotic agent, on platelet-derived growth factor-induced rat aortic smooth muscle cell proliferation and cell cycle progression. J Cardiovasc Pharmacol 2007;49:280–6.

17. Chen Z, Lee FY, Bhalla KN, Wu J. Potent inhibition of plateletderived growth factor-induced responses in vascular smooth muscle cells by BMS-354825 (dasatinib). Mol Pharmacol 2006;69:1527–33.

18. Li L, Blumenthal DK, Masaki T, Terry CM, Cheung AK. Differential effects of imatinib on PDGF-induced proliferation and PDGF receptor signaling in human arterial and venous smooth muscle cells. J Cell Biochem 2006;99:1553–63.

19. Seo JM, Kim TJ, Jin YR, Han HJ, Ryu CK, Sheen YY, Kim DW, Yun YP. YSK2821, a newly synthesized indoledione derivative, inhibits cell proliferation and cell cycle progression via the cell cyclerelated proteins by regulating phosphatidylinositol-3 kinase cascade in vascular smooth muscle cells. Eur J Pharmacol 2008;586:74–81.

20. Ranganna K, Yatsu FM, Hayes BE, Milton SG, Jayakumar A. Butyrate inhibits proliferation-induced proliferating cell nuclear antigen expression (PCNA) in rat vascular smooth muscle cells. Mol Cell Biochem 2000;205: 149–61.

21. Park J, Ha H, Seo J, Kim MS, Kim HJ, Huh KH, et al. Mycophenolic acid inhibits platelet-derived growth factor-induced reactive oxygen species and mitogenactivated protein kinase activation in rat vascular smooth muscle cells. Am J Transpl 2004;4:1982–90.