ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ У БОЛЬНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ

Цель: Оценить диагностическую значимость биомаркеров при выявлении воспалительной кардиомиопатии (ВКМП).

Методы: В исследование включено 35 больных с предполагаемой воспалительной кардиомиопатией, хронической сердечной недостаточностью I-III функционального класса (ФК), сниженной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ<40%).  Всем пациентам наряду с клиническим обследованием проводились эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ). При изучении биоптатов использовались гистологический и иммуногистохимический методы с использованием моноклональных антител к моноцитам/макрофагам, к T-лимфоцитам (CD 45RO, CD3+, CD4+, CD8+, CD68+). Диагноз ВКМП устанавливался, если в миокарде имелись воспалительные инфильтраты, связанные с дегенерацией или некрозом миоцитов неишемического генеза, а количество лейкоцитов было 14 и более (включая до 4 моноцитов) в 1 мм² биоптата, не менее 7 из них должны были относиться к CD3+ Т-лимфоцитам. На основании результатов пациенты были разделены на группы ВКМП и невоспалительной дилатационной кардиомиопатии (нвДКМП). У всех больных определялся уровень следующих биомаркеров: иммуноглобулины классов А,М, G, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), матриксная металлопротеиназа-9 (ММП-9), трансформирующий фактор роста β (ТФРβ), фактор некроза опухоли α, (ФНОα ), С3 и С4 компоненты комплемента, эозинофильный катионный протеин (ЭКП).

Результаты: При сравнении групп ВКМП и нвДКМП по показателям гуморального иммунитета было выявлено, что значения вчСРБ, С3 и С4 компонентов комплемента, ММП-9, ТФР β были значимо выше в группе с ВКМП.  При ROC- анализе выявлено, что только вчСРБ, С3 и С4 компонентов комплемента и ММП-9 имеют диагностическое значение. Определены уровни указанных биомаркеров выше которых они имеют оптимальное соотношение чувствительности и специфичности: 1,13 мг/мл, 1,2 г/л, 0,256 г/л 680 нг/мл соответственно. При использовании комбинации биомаркеров вчСРБ с С3, С4 компонентами комплемента чувствительность составила 61%, специфичность 94%, при совместном применении ММП-9 и С3, С4 компонентов комплемента - 66% и 94% соответственно.

Заключение:  Комбинации вчСРБ,  и ММП-9 с С3, С4 компонентами комплемента целесообразно использовать для диагностики ВКМП.

1. Cleland J.G., Swedberg K., Follath F. et al. The EuroHeart Failure survey programme — a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Eur Heart J 2003;24:442—463. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0195-668X(02)00700-5

2. Tereschenko SN, Alaeva EN, Narusov OYu et al. Prevalence and diagnosis of dilated cardiomyopathy according to Russian register. Kardiologiia 2012, 7:67-72. Russian (Терещенко С.Н., Алаева Е.Н., Нарусов О.Ю. и др. Распространенность и диагностика дилатационной кардиомиопатии по данным Российского регистра. Кардиология 2012, 7:67-72).

3. Kaye M. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Ninth Official Report. J Heart Lung Transplant 1992;11:599—606.

4. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2013; 34: 2636–2648. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/eht210

5. Mason JW, O’Connell JB, Herskowitz A et al. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis: The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995;333:269–275. DOI: 10.1056/NEJM199508033330501

6. Felker GM, Hu W, Hare JW,et al. The spectrum of dilated cardiomyopathy. The Johns Hopkins experience in 1278 patients. Medicine 1999;78:270–283.

7. Towbin JA, Lowe AM, Colan SD, et al. Incidence, causes, and outcomes of dilated cardiomyopathy in children. JAMA 2006;296:1867–1876. DOI: 10.1001/jama.296.15.1867

8. Richardson P., McKenna W, Bristow M et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation 1996; 93: 841–842. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.93.5.841

9. Maisch B, Beltman, Factor S, et al. World Heart Federation consensus conferences’ definition of inflammatory cardiomyopathy(myocarditis): report from two expert committees on histology and viral cardiomyopathy. Heartbeat 1999; 4: 3-4.

10. Caforio AL, Calabrese F, Angelini A, Tona F, Vinci A, Bottaro S, et al. A prospective

11. study of biopsy-proven myocarditis: Prognostic relevance of clinical and aetiopathogenetic features at diagnosis. Eur Heart J. 2007;28:1326–33. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehm076

12. Schultheiss HP, Kuhl U, Cooper LT. The management of myocarditis. Eur Heart J. 2011;32:2616–25. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehr165

13. Paleev NP, Paleev FN. Immunopathology of myocarditis. Kreativnaia Kardiologiia 2007; 1-2: 46-55. Russian. (Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Иммунопатология миокардитов. Креативная кардиология. 2007; 1-2: 46-55).

14. Satoh M, Nakamura M, Akatsu T et al. C-reactive protein co-expresses with tumor necrosis factor-alpha in the myocardium in human dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2005;7:748–754. DOI: 10.1016/j.ejheart.2004.10.018

15. Ishikawa C, Tsutamoto T, Fujii M, et al. Prediction of mortality by high-sensitivity C-reactive protein and brain natriuretic peptide in patients with dilated cardiomyopathy. Circ J 2006;70:857–863. DOI: http://doi.org/10.1253/circj.70.857

16. B. Maisch, S.Pankuweit. Standard and etiology-directed evidence-based therapies in myoarditis: state of the art and future perspectives. Springer Science+Business Media New York 2012.

17. Rubis P. The diagnostic work up of genetic and inflammmatory dilated cardiomyopathy. E-journal of Cardiology Practice. http://www.escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-13/The-diagnostic-work-up-of-genetic-and-inflammatory-dilated-cardiomyopathy (07 Apr 2015).

18. Sampietro, ТD, Neglia A, Bionda, B et al. Inflammatory markers and serum lipids in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. J. Cardiol. 96;2005;pp.1718-1720. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.07.093

19. Kaneko K., Kanda T., Yamauchi Y., et al. C-reactive protein in dilated cardiomyopathy. Cardiology 1999.91:215–219. DOI: 10.1159/000006913

20. Du Clos TW. Function of C-reactive protein. Ann Med, 2000, May; 32(4):274-8.

21. Webb D.J., Muirhead G.J., Wulff M., et al. Sildenafil citrate potentiates the hypotensive effects of nitric oxide donor drugs in male patients with stable angina. J Am Coll Cardiol, 2000:36:25–31. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0735-1097(00)00705-1

22. Fung H.L., Chong S., et al. Mechanisms for the pharmacologic interaction of organic nitrates with thiols: existence of an extracellular pathway for the reversal of nitrate vascular tolerance by N-acteylcysteine.1988: J Pharmacol Exp Ther 245:524–530.

23. Guo JG. Detection of cardiac troponin and high-sensitivity C reactive protein in children with viral myocarditis. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2008 Jun;28(6):1076-7.

24. Kaya, Z., M. Afanasyeva, Y. Wang, et al. Contribution of the innate immune system to autoimmune myocarditis: a role for complement. Nat Immunol 2001;2(8):739-45. doi:10.1038/90686

25. EL Nasonov, MYu Samsonov, , LZ Aleksandrova et al. Activation of the complement system in dilated cardiomyopathy. Ter Arkh 1989;61:4:59-63. Russian (Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Л.З. Александрова и др. Активация системы комплемента при дилатационной кардиомиопатии. Тер. архив 1989:61:№4:59-63).

26. D. Westermann, , K Savvatis, H-P. Schultheiss, C. Tschöpe. Immunomodulation and matrix metalloproteinases in viral myocarditis. Journal of molecular and cellular cardiology .V. 48, issue3, March 2010, pp.468-473. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.yjmcc.2009.08.019

27. F.G. Spinale, M.L. Coker, L.J. Heung, B.R. Bond, H.R. Gunasinghe, T. Etoh, et al. A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure. Circulation 2000, 102 (16):1944-1949. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.102.16.1944

28. RC Gomes, Fares J., de Assis Silva Gomes, et al. Matrix Metalloproteinases 2 and 9 Are Differentially Expressed in Patients with Indeterminate and Cardiac Clinical Forms of Chagas Disease. Infect Immun. Oct 2013; 81(10):3600–3608. doi: 10.1128/IAI.00153-13

29. Vanhoutte D, van Almen GC, van Aelst LN et al. Matricellular proteins and matrix metalloproteinases mark the inflammatory and fibrotic response in human cardiac allogaft rejection. Eur heart J.2013 Jul;34(25):1930-41. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehs375