СПЕКТР МУТАЦИЙ В ГЕНЕ KCNQ1 У РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT

Первичный синдром удлиненного интервала QT (LQTS) — наследственное нарушение сердечного ритма. Известно более 15 генетических форм заболевания. Наиболее распространён в популяции вариант заболевания, связанный с нарушением калиевого канала KvLQT1.

Цель. Анализ спектра мутаций в гене KCNQ1, кодирующем α-субъединицу калиевого канала IKs, полученных на материалах 143 семей с LQTS.

Материал и методы. Клиническое обследование и установление диагноза LQTS стандартно включало сбор личного и семейного анамнеза, ЭКГ, 24-часовое холтеровское мониторирование, Эхо-КГ, выполнение длительной пассивной ортостатической пробы — тилт-теста (по показаниям). ДНК-диагностика мутаций в гене KCNQ1 была выполнена методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. LQTS, тип 1, был верифицирован в 53 семьях (37% обратившихся). Были выявлены 39 мутаций в гене KCNQ1. Большинство мутаций представляли собой миссенс-замены. Большинство мутаций встретились только в одной семье, только четыре мутации встретились в трех и более неродственных семьях. Самая частая выявленная мутация c.477+1G>A в гетерозиготном состоянии характеризуется мягким течением заболевания. Вторая по частоте замена p.A341V указывает на серьёзный прогноз заболевания и может рассматриваться как генетический фактор риска ВСС. Относительное преобладание мутаций наблюдалось в экзонах 2, 5, 6, 7, 8, гена KCNQ1. Около 20% мутаций возникли de novo. Две независимые мутации были выявлены в 5 семьях (3,5% пробандов). Во всех случаях у пациентов-носителей двух мутаций заболевание протекало значительно тяжелее, чем в случае носительства одной мутации.

Заключение. Данные о молекулярно-генетической природе заболевания и о клинических проявлениях отдельных мутаций при LQTS могут использоваться при планировании динамического наблюдения и тактики антиаритмической терапии.

1. Update on the Diagnosis and Management of Familial Long QT Syndrome, CSANZ Genetics Council Writing Group, Heart, Lung and Circulation (2016), 769–76.

2. Splawski I, Shen J, Timothy K, et al. Spectrum of Mutations in long-QT syndrome genes KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation. 2000, 1178-85.

3. Molecular basis of cardiovascular disease. A Companion to Brawnwald’s HEART DISEASE. 2nd Ed., edited by K. R. Chien. SAUNDERS, USA, 2004, 704.

4. Schwartz P, Crotti L. QTc Behavior During Exercise and Genetic Testing for the Long-QT Syndrome, Circulation, 2011, 2181-4

5. Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.

6. Schwartz PJ, Priori SG, Napolitano C. How Really Rare Are Rare Diseases?: The Intriguing Case of Independent Compound Mutations in the Long QT Syndrome. J. Cardiovasc. Electrophysiol., 2003, 1120-1.

7. GENE connection to the heart: http://triad.fsm.it/cardmoc/ (дата обращения 15.10.2016)

8. Piippo K, Swan H, Pasternack M. A founder mutation of the potassium channel KCNQ1 in long QT syndrome: implications for estimation of disease prevalence and molecular diagnostics. J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 562-8.

9. Jongbloed RJE, Wilde AAM, Geelen JLMC, et al. Novel KCNQ1 and HERG Missense Mutations in Dutch Long-QT Families. Human Mutation 1999. 13:301-10.

10. Westenkow P, Splawski I, Timothy K, et al: Compound mutations a common cause of severe Long-QT syndrome. Circulation, 109, 2004, 1834-41.

11. Zaklyazminskaya EV, Hugues A. “Prevalence of Significant Genetic Variants in Congenital Long QT Syndrome Is Largely Underestimated.”Frontiers in Pharmacology 3, 2012, 3:72.