Preview

Российский кардиологический журнал

Расширенный поиск

Протеомные аспекты резистентности к антитромбоцитарной терапии: механизмы, биомаркеры и перспективы персонализированного лечения

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2025-6608

EDN: QFUJLQ

Аннотация

Обзор посвящен проблеме резистентности к антитромбоцитарной терапии (Ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрел, празугрел, тикагрелор), которая повышает риск тромбозов, инфаркта и инсульта у кардиологических пациентов. Причины явления сложны и включают генетические, метаболические и воспалительные факторы. Ключевой фокус обзора — это применение современных протеомных технологий для углубленного изучения молекулярных основ резистентности. Высокоразрешающая масс-спектрометрия и методы изотопного мечения позволяют идентифицировать и количественно оценить тысячи белков в тромбоцитах, выявляя специфические протеомные сигнатуры, ассоциированные с нарушением ответа на терапию. Обзор суммирует результаты исследований, демонстрирующих изменения в протеоме тромбоцитов как в ответ на прием антиагрегантов, так и при развитии резистентности. Протеомный подход позволил идентифицировать специфические белки-биомаркеры резистентности, такие как THBS2, DECR1 для АСК и SPON2, галектин-9 для клопидогрела, вовлеченные в активацию тромбоцитов, воспаление и метаболизм. Протеомный анализ открывает путь к персонализированной медицине, предлагая основы для новых диагностических тестов и стратегий преодоления резистентности.

Об авторах

Александра А Косинова
ФГБНУ ФИЦ Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук; ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого
Россия

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории цифровых управляемых лекарств и тераностики, доцент кафедры терапии ИПО



Глеб А Шелученко
ФГБНУ ФИЦ Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук; больница Красноярского научного центра Сибирского отделения Российской академии наук — обособленное подразделение ФИЦ КНЦ СО РАН
Россия

младший научный сотрудник лаборатории цифровых управляемых лекарств и тераностики, врач-кардиолог



Глеб А Шелученко
ФГБНУ ФИЦ Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук; больница Красноярского научного центра Сибирского отделения Российской академии наук — обособленное подразделение ФИЦ КНЦ СО РАН
Россия

младший научный сотрудник лаборатории цифровых управляемых лекарств и тераностики, врач-кардиолог



Михаил В Асланов
НИИ проблем севера Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук
Россия

аспирант



Михаил В Асланов
НИИ проблем севера Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук
Россия

аспирант



Юрий И Гринштейн
ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России
Россия

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии Института последипломного образования



Юрий И Гринштейн
ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России
Россия

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии Института последипломного образования



Мария Р Кастюк
ФГБНУ ФИЦ Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук
Россия

лаборант лаборатории цифровых управляемых лекарств и тераностики



Мария Р Кастюк
ФГБНУ ФИЦ Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук
Россия

лаборант лаборатории цифровых управляемых лекарств и тераностики



Список литературы

1. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86. doi: 10.1136/bmj.324.7329.71.

2. Dobesh PP, Finks SW, Trujillo TC. Dual Antiplatelet Therapy for Long-term Secondary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Events. Clin Ther. 2020;42(10):2084-2097. doi: 10.1016/j.clinthera.2020.08.003..

3. Berger JS. Oral Antiplatelet Therapy for Secondary Prevention of Acute Coronary Syndrome. Am J Cardiovasc Drugs. 2018;18(6):457-472. doi: 10.1007/s40256-018-0291-2.

4. Krishnan K, Nguyen T, Appleton JP, et al. Antiplatelet Resistance: A Review of Concepts, Mechanisms, and Implications for Management in Acute Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke Vasc Interv Neurol. 2023;3(3):e000576. doi: 10.1161/SVIN.000000000000000576.

5. He S, Lin Y, Tan Q, et al. Ticagrelor Resistance in Cardiovascular Disease and Ischemic Stroke. J Clin Med. 2023;12(3):1149. doi: 10.3390/jcm12031149.

6. Grinshtein YuI, Kosinova AA, Grinshtein IYu, et al. Control of antiplatelet therapy: crisis of confidence or search for new solutions? Rational Pharmacother Cardiol. 2013;9(6):668-675. (In Russ.) Гринштейн Ю.И., Косинова А.А., Гринштейн И.Ю. и др. Контроль антитромбоцитарной терапии: кризис доверия или поиск новых решений? Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013;9(6):668-675.

7. Thet MS, Khosravi A, Egbulonu S, et al. Antiplatelet Resistance in Coronary Artery Bypass Grafting: A Systematic Review. Surg Res Pract. 2024;2024:1807241. doi: 10.1155/2024/1807241.

8. Cencer S, Ahrar A, Miller M, et al. Prevalence of Antiplatelet Resistance in Patients with Noncardioembolic Stroke. Neurology. 2024;102(7):P1-5. doi: 10.1212/WNL.0000000000205338.

9. Comanici M, Bhudia SK, Marczin N, et al. Antiplatelet Resistance in Patients Who Underwent Coronary Artery Bypass Grafting: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Cardiol. 2023;206:191-199. doi: 10.1016/j.amjcard.2023.08.063.

10. Verdoia M, Pergolini P, Nardin M, et al. Ticagrelor and prasugrel in acute coronary syndrome: A single-arm crossover platelet reactivity study. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2021;22(8):686-692. doi: 10.2459/JCM.0000000000001182.

11. Tran SG, Tran TKM, Nguyen TS, et al. Early detection of resistance to dual antiplatelet therapy in patients who have undergone percutaneous coronary intervention using the VerifyNow test and associated factors. Med Int. 2024;4(6):56. doi: 10.3892/mi.2024.180.

12. Danielak D, Pawlak K, Główka F, et al. Influence of Genetic and Epigenetic Factors of P2Y12 Receptor on the Safety and Efficacy of Antiplatelet Drugs. Cardiovasc Drugs Ther. 2024;38(3):621-636. doi: 10.1007/s10557-022-07370-8.

13. Machal J, Hlinomaz O. Efficacy of P2Y12 Receptor Blockers After Myocardial Infarction and Genetic Variability of their Metabolic Pathways. Curr Vasc Pharmacol. 2019;17(1):35-40. doi: 10.2174/1570161116666180330091928.

14. Goncharov M.D., Grinshtein Yu.I., Savchenko A.A., et al. Molecular-metabolic features of changes in platelet sensitivity to antiplatelet therapy in patients with coronary heart disease before and after coronary artery bypass grafting. Russ J Cardiol. 2021;26(6):24-32. (In Russ.) Гончаров М.Д., Гринштейн Ю.И., Савченко А.А., и др. Молекулярно-метаболические особенности изменения чувствительности тромбоцитов к антитромбоцитарной терапии у больных с ишемической болезнью сердца до и после коронарного шунтирования. Российский кардиологический журнал. 2021;26(6):4442. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4442

15. Hou X. Epoxidase inhibitor-aspirin resistance and the relationship with genetic polymorphisms: a review. J Int Med Res. 2024;52(2):03000605241230429. doi: 10.1177/03000605241230429.

16. Zhang F, Zheng H. Clinical Predictors of Aspirin Resistance in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Rev Cardiovasc Med. 2025;26(1):26009. doi: 10.31083/RCM26009.

17. Maltseva AN, Kosinova AA, Grinshtein YuI, et al. Association of intercellular interaction with the level of the P-selectin gene in the development of resistance to acetylsalicylic acid in patients with coronary artery disease. Russ J Cardiol. 2024;29(S8):116-117. (In Russ.) Мальцева А.Н., Косинова А.А., Гринштейн Ю.И., и др. Ассоциация межклеточного взаимодействия с уровнем гена Р-селектина в развитии резистентности к Ацетилсалициловой кислоте у пациентов с ишемической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 2024;29(S8):116-117.

18. He S, Lin Y, Tan Q, et al. Ticagrelor Resistance in Cardiovascular Disease and Ischemic Stroke. J Clin Med. 2023;12(3):1149. doi: 10.3390/jcm12031149.

19. Chen YC, Lin FY, Lin YW, et al. Platelet MicroRNA 365-3p Expression Correlates with High On-treatment Platelet Reactivity in Coronary Artery Disease Patients. Cardiovasc Drugs Ther. 2019;33:129–137. doi: 10.1007/s10557-018-6844-4.

20. Foley SE, Tuohy C, Dunford M, et al. Gut microbiota regulation of P-glycoprotein in the intestinal epithelium in maintenance of homeostasis. Microbiome. 2021;9(1):183. doi: 10.1186/s40168-021-01137-3.

21. Warlo EMK, Arnesen H, Seljeflot I. A brief review on resistance to P2Y12 receptor antagonism in coronary artery disease. Thromb J. 2019;17:11. doi: 10.1186/s12959-019-0197-5

22. Blaško P, Samoš M, Bolek T, et al. Resistance on the Latest Oral and Intravenous P2Y12 ADP Receptor Blockers in Patients with Acute Coronary Syndromes: Fact or Myth? J Clin Med. 2022;11(23):7211. doi: 10.3390/jcm11237211.

23. Aslan JE. How can we use proteomics to learn more about platelets? Platelets. 2023;34(1):2217932. doi: 10.1080/09537104.2023.2217932.

24. Chaudhary PK, Upadhayaya S, Kim S, et al. The Perspectives of Platelet Proteomics in Health and Disease. Biomedicines. 2024;12(3):585. doi: 10.3390/biomedicines12030585.

25. Alexovič M, Sabo J, Longuespée R. Microproteomic sample preparation. Proteomics. 2021 May;21(9):e2000318. doi: 10.1002/pmic.202000318..

26. Senzel L, Gnatenko DV, Bahou WF. The platelet proteome. Curr Opin Hematol. 2009;16(5):329-333. doi: 10.1097/MOH.0b013e32832e9dc6.

27. Hechler B, et al. Platelet preparation for function testing in the laboratory and clinic: Historical and practical aspects. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(4):615-625. doi: 10.1002/rth2.12240.

28. Halvey P, Farutin V, Koppes L, et al. Variable blood processing procedures contribute to plasma proteomic variability. Clin Proteomics. 2021;18(1):5. doi: 10.1186/s12014-021-09311-3.

29. Coppinger JA, O'Connor R, Wynne K, et al. Moderation of the platelet releasate response by aspirin. Blood. 2007;109(11):4786-4792. doi: 10.1182/blood-2006-07-038539.

30. Mateos-Caceres PJ, Macaya C, Azcona L, et al. Different expression of proteins in platelets from aspirin-resistant and aspirin-sensitive patients. Thromb Haemost. 2010;103(1):160-170. doi: 10.1160/TH09-05-0290.

31. Shah P, Yang W, Sun S, et al. Platelet glycoproteins associated with aspirin-treatment upon platelet activation. Proteomics. 2017;17(6):1600199. doi: 10.1002/pmic.201600199.

32. Huang J, Zhang P, Solari FA, et al. Molecular proteomics and signalling of human platelets in health and disease. Int J Mol Sci. 2021;22(18):9860. doi: 10.3390/ijms22189860.

33. Volpi E, Giusti L, Ciregia F, et al. Platelet proteome and clopidogrel response in patients with stable angina undergoing percutaneous coronary intervention. Clin Biochem. 2012;45(10-11):758-765. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.03.031.

34. Gianazza E, Brioschi M, Baetta R, et al. Platelets in healthy and disease states: from biomarkers discovery to drug targets identification by proteomics. Int J Mol Sci. 2020;21(12):4541. doi: 10.3390/ijms21124541.

35. Azcona L, Lopez Farre AJ, Jimenez Mateos-Caceres P, et al. Impact of clopidogrel and aspirin treatment on the expression of proteins in platelets from type-2 diabetic patients with stable coronary ischemia. J Pharm Sci. 2012;101(8):2821-2832. doi: 10.1002/jps.23195.

36. Floyd CN, Ferro A. Increased platelet expression of glycoprotein IIIa following aspirin treatment in aspirin-resistant but not aspirin-sensitive subjects. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(2):320-328. doi: 10.1111/bcp.12332.

37. Baidildinova G, Pallares Robles A, ten Cate V., et al. Plasma protein signatures for high on-treatment platelet reactivity to aspirin and clopidogrel in peripheral artery disease. Thromb Res. 2023;230:105-118. doi: 10.1016/j.thromres.2023.08.017.

38. Paul M, Hong F, Falet H, et al. Gelsolin regulates receptor-mediated and fluid-phase endocytosis in platelets. J Thromb Haemost. 2024;22(9):2601-2607. doi: 10.1016/j.jtha.2024.05.010.

39. Goode BL, Eskin J, Shekhar S. Mechanisms of actin disassembly and turnover. J Cell Biol. 2023 4;222(12):e202309021. doi: 10.1083/jcb.202309021.

40. Sohn JY, Kwak HJ, Rhim JH, et al. AMP-activated protein kinase-dependent nuclear localization of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase in senescent human diploid fibroblasts. Aging (Albany NY). 2022;14(1):4-27. doi: 10.18632/aging.203825

41. Guo Y, Liu Y, Zhao S, et al. Oxidative stress-induced FABP5 S-glutathionylation protects against acute lung injury by suppressing inflammation in macrophages. Nat Commun. 2021;12(1):7094. doi: 10.1038/s41467-021-27428-9

42. Chamberlain N, Ruban M, Mark ZF, et al. Protein Disulfide Isomerase A3 Regulates Influenza Neuraminidase Activity and Influenza Burden in the Lung. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1078. doi: 10.3390/ijms23031078.

43. Abbonante V, Gruppi C, Battiston M, et al. Ablation of collagen VI leads to the release of platelets with altered function. Blood Adv. 2021;5(23):5150-5163. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002671.

44. Singh MK, Shin Y, Ju S, et al. Heat Shock Response and Heat Shock Proteins: Current Understanding and Future Opportunities in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2024;25(8):4209. doi: 10.3390/ijms25084209.

45. Qi YX, Qu MJ, Yan ZQ, et al. Rho-GDP dissociation inhibitor alpha downregulated by low shear stress promotes vascular smooth muscle cell migration and apoptosis: a proteomic analysis. Cardiovasc Res. 2008;80(1):114-122. doi: 10.1093/cvr/cvn174.

46. Gawryś K, Turek-Jakubowska A, Gawryś J, et al. Platelet-Derived Drug Targets and Biomarkers of Ischemic Stroke-The First Dynamic Human LC-MS Proteomic Study. J Clin Med. 2022;11(5):1198. doi: 10.3390/jcm11051198.

47. Aqeel A, Akram A, Ali M, et al. Mechanistic insights into impaired β-oxidation and its role in mitochondrial dysfunction: A comprehensive review. Diabetes Res Clin Pract. 2025;223:111700. doi: 10.1016/j.diabres.2024.111700.

48. Jakubowski M, Dębski J, Szahidewicz-Krupska E, et al. Platelet Carbonic Anhydrase II, a Forgotten Enzyme, May Be Responsible for Aspirin Resistance. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3132063. doi: 10.1155/2017/3132063.

49. Combs JE, Andring JT, McKenna R. Neutron crystallographic studies of carbonic anhydrase. Methods Enzymol. 2020;634:281-309. doi: 10.1016/bs.mie.2020.01.003. Epub 2020 Feb 10. PMID: 32093837.


Дополнительные файлы

Рецензия

Для цитирования:


Косинова А.А., Шелученко Г.А., Шелученко Г.А., Асланов М.В., Асланов М.В., Гринштейн Ю.И., Гринштейн Ю.И., Кастюк М.Р., Кастюк М.Р. Протеомные аспекты резистентности к антитромбоцитарной терапии: механизмы, биомаркеры и перспективы персонализированного лечения. Российский кардиологический журнал. :6608. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2025-6608. EDN: QFUJLQ

For citation:


Kosinova A.A., Sheluchenko G.A., Sheluchenko G.A., Aslanov M.V., Aslanov M.V., Grinshtein Yu.I., Grinshtein Yu.I., Kastiuk M.R., Kastiuk M.R. Proteomic Aspects of Resistance to Antiplatelet Therapy: Mechanisms, Biomarkers and Prospects for Personalized Treatment. Russian Journal of Cardiology. :6608. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2025-6608. EDN: QFUJLQ

Просмотров: 26


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1560-4071 (Print)
ISSN 2618-7620 (Online)