Возможности и перспективы тромболитической терапии на ранних сроках инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Согласованное мнение экспертов

Введение

Ишемическая болезнь сердца продолжает занимать ведущую позицию в структуре причин смерти во всем мире¹. Тактика ведения пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) является одной из самых обсуждаемых и актуальных проблем в современной кардиологии. Своевременная реваскуляризация миокарда значимо влияет как на летальность пациентов непосредственно от ИМ, так и на отдаленный прогноз [1].

Но несмотря на достигнутые успехи в лечении ИМпSТ, смертность при этом варианте острого коронарного синдрома остается достаточно высокой². Кроме того, растет частота развития постинфарктной сердечной недостаточности (СН), и для ее снижения требуются принципиальные изменения в тактике лечения, направленные на сокращение сроков ишемии миокарда при ИМпST [2].

Ранняя реперфузия при остром ИМпSТ сохраняет миокард, снижая риск развития СН, нарушений ритма сердца и летальных исходов.

Фармакоинвазивная стратегия и стратегия первичного чрескожного коронарного вмешательства

В настоящее время в лечении ИМпST имеет место применение двух основных стратегий — фармакоинвазивной (ФИС) и первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). После внедрения ЧКВ в клиническую практику проведено много исследований, сравнивающих эти два подхода. Проведенные исследования имеют различный дизайн, из-за чего сложно объединять их результаты. Значительная часть работ сравнивает применение только тромболитической терапии (ТЛТ) и ТЛТ с последующим ЧКВ [3-6].

Проведение тромболизиса без последующего ЧКВ не имеет преимуществ при ИМпST. Об этом свидетельствует проведенный еще более 20 лет назад метаанализ 23 рандомизированных исследований [7].

Наиболее ранние исследования, показавшие преимущество ЧКВ, проведены с применением ТЛТ в стационаре [3][7], когда время до начала реперфузионной терапии при ТЛТ и ЧКВ во многих случаях было одинаковым. Вместе с тем в настоящее время главным преимуществом тромболизиса является возможность более раннего начала лечения (иногда с разницей до 2 ч по сравнению с первичным ЧКВ) и быстрое начало действия фибринолитика.

В исследовании CAPITAL-AMI [5] продемонстрировано снижение риска суммы случаев смерти, повторного ИМ, нестабильной стенокардии или инсульта в течение 6 мес. при проведении ЧКВ после ТЛТ тенектеплазой по сравнению с только ТЛТ.

Также в исследовании NORDISTEMI у пациентов с задержкой проведения ЧКВ после проведения тромболизиса изучались две стратегии — немедленного перевода для проведения вмешательства и консервативного лечения с переводом только для спасительного ЧКВ [8]. По частоте наступления первичной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт и новые случаи ишемии за 12 мес.) различий не получено, однако по суммарному показателю "смерть, ИМ и инсульт" стратегия раннего перевода оказалась лучше консервативного ведения (6% vs 16%, отношение рисков (ОР) 0,36, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,16-0,81, p=0,01).

В исследовании GRACIA-1 [6] 500 пациентов с ИМпST с проведенным тромболизисом были разделены на группы ЧКВ и консервативной терапии. ФИС показала лучшие результаты по снижению смерти, повторного ИМ и реваскуляризации миокарда за 12 мес. (9% vs 21%, ОР 0,44 при 95% ДИ: 0,28-0,70, p=0,0008).

Последующее исследование GRACIA-2 [9] уже напрямую сравнило ФИС с первичным ЧКВ. Проведение ЧКВ после тромболизиса сопровождалось более высокой частотой (21% vs 6%, P=0,003) полной эпикардиальной и миокардиальной реперфузии (TIMI 3 и снижение подъема сегмента ST ≥70%) по сравнению с первичным ЧКВ. При этом различий в размере ИМ, сократительной функции левого желудочка и частоте кровотечений выявлено не было. Сопоставимой оказалась и частота смерти, повторного ИМ, инсульта или реваскуляризации миокарда в течение 6 мес. Таким образом, в данной работе ФИС оказалась не хуже первичного ЧКВ при оценке прогноза, и привела к лучшей реперфузии миокарда.

В исследовании EARLY-MYO также была изучена реперфузия миокарда после ЧКВ, а также размер ИМ по данным магнитно-резонансной томографии [10]. ФИС продемонстрировала преимущество по частоте наступления первичной конечной точки (кровоток TIMI 3 и снижение сегмента ST ≥70% от исходного) по сравнению с первичным ЧКВ (34,2% vs 22,8%, р=0,022), существенных различий в 30-дневных показателях общей смертности, повторного ИМ, развития СН не наблюдалось.

В рандомизированном исследовании ASSENT-4 PCI (n=838) проведено сравнение первичного ЧКВ и ЧКВ с предшествующим введением полной дозы тромболитика [11]. Был получен больший процент наступления первичной конечной точки (смерть, застойная СН или шок в течение 30 дней) в группе предшествующего тромболизиса (19% vs 13%, ОР 1,39, 95% ДИ: 1,11-1,74; p=0,0045), большее количество случаев инсульта (1,8% vs 0%, p<0,0001) и в целом серьезных нежелательных явлений при отсутствии различий по частоте внутричерепных кровотечений. Одним из объяснений такого результата стало короткое время между тромболизисом и ЧКВ, а также существенные различия в антитромботической терапии в группах.

В исследовании WEST [12] проведено сравнение трех стратегий: догоспитальный тромболизис и консервативное лечение, догоспитальный тромболизис плюс ЧКВ и первичное ЧКВ. Совокупные показатели 30-дневной смерти, повторного ИМ, рефрактерной ишемии, застойной СН, кардиогенного шока или жизнеугрожающих желудочковых аритмий оказались сопоставимыми во всех группах, тогда как по комбинированному показателю смерть плюс ИМ были получены значимо худшие результаты при отсутствии ЧКВ, а в группах ФИС и первичного ЧКВ различий не было.

Также все три стратегии были сопоставлены в метаанализе, включавшем 31 исследование [13]. В него вошли разнообразные исследования, в т.ч. и с "облегченным" ЧКВ, когда вмешательство было проведено ранее 2 ч от начала тромболизиса. Эта стратегия оказалась значимо хуже, чем ФИС. Наиболее благоприятной в этом анализе оказалась стратегия первичного ЧКВ [14].

Самое крупное рандомизированное контролируемое исследование по сравнению ФИС и первичного ЧКВ — STREAM — продемонстрировало сравнимые результаты наступления конечной точки в виде суммарной частоты смерти от всех причин, кардиогенного шока, застойной СН или повторного ИМ, в течение первых 30 дней наблюдения у 1892 пациентов с достаточно выраженными подъемами сегмента ST на электрокардиограмме и давностью симптомов <3 ч, когда первичное ЧКВ не могло быть выполнено в течение 60 мин после первого контакта с медицинским персоналом (12,4% и 14,3%, р=0,21). Аналогичный результат получен и в исследовании STREAM-2 у пациентов 60 лет и старше с половинной дозой тенектеплазы [15].

Проспективные данные 31 госпиталя в Миннеаполисе по сравнению результатов лечения пациентов, поступивших напрямую в специализированные ЧКВ-центры или с переводом из другого стационара, где им вводилась половинная доза тромболитика, не выявили существенных различий в 30-дневной смертности (5,5% vs 5,6%; р=0,94), частоте инсульта (1,1% vs 1,3%; р=0,66), крупных кровотечений (1,5% vs 1,8%; P=0,65) и повторного ИМ (1,2% vs 2,5%; P=0,088) [16].

Одним из преимуществ более раннего восстановления проходимости окклюзированной коронарной артерии у пациентов с ИМпST может быть снижение риска развития СН.

Так, крупный метаанализ 30 исследований (5 рандомизированных и 12 обсервационных) [17] не показал разницы в 30-дневной смертности у пациентов с ИМпST в зависимости от стратегии реперфузии. Однако применение первичного ЧКВ увеличило риск развития СН в стационаре и в течение 30 дней наблюдения по сравнению с ФИС.

Метаанализ, включивший только рандомизированные исследования сравнения двух стратегий, показал отсутствие разницы как по 30-дневной, так и годовой смертности, при этом риск развития кардиогенного шока был значимо ниже при применении ФИС (ОР 0,67, 95% ДИ: 0,48-0,95) [18].

В другом метаанализе 17 исследований (6 рандомизированных, 11 обсервационных) ФИС ассоциировалась со значимым снижением риска развития кардиогенного шока по сравнению со стратегией первичного ЧКВ при том, что 30-дневная смертность при обоих подходах не различалась [18].

Внедрение стратегии первичного ЧКВ в клиническую практику Ванкувера в течение 8 лет привело к снижению времени доставки пациента в ЧКВ центр, снижению числа пациентов без реперфузии, но к резкому снижению количества проведенных тромболизисов [19]. Общая госпитальная летальность не изменилась (р=0,54), а количество случаев застойной СН имело тенденцию к увеличению (р=0,056). Снижение числа ТЛТ при увеличении первичного ЧКВ особенно отразилось на стационарах с возможностью проведения ЧКВ, где зарегистрирована тенденция к увеличению летальности (р=0,079) и значимо большее число случаев развития застойной СН (р=0,014).

Известно, что для пациентов с ИМпST быстрая реперфузия оказывает существенное влияние не только на краткосрочную выживаемость, но и на долгосрочный прогноз.

В отличие от большого количества работ с периодом наблюдения 30 дней, в исследовании TRANSFER-AMI были изучены консервативная и ФИС ведения пациентов с ИМпST при длительном анализе, в среднем 7,8 лет. Не было выявлено существенных различий в частоте смерти, ИМ, нестабильной стенокардии, инсульта, транзиторной ишемической атаки или госпитализации по поводу СН [20].

Обобщая данные сравнения ФИС и стратегии первичного ЧКВ, можно констатировать, что во многом ФИС не хуже в отношении прогноза пациентов и имеет некоторые преимущества в лучшей реперфузии миокарда и снижении риска развития СН.

Важным аспектом является безопасность ФИС реперфузионной терапии. Прежде всего стоит отметить, что проведение первичного ЧКВ также связано с геморрагическими рисками. Метаанализ рандомизированных исследований по сравнению первичного ЧКВ с ТЛТ продемонстрировал увеличение риска массивных кровотечений при первичном ЧКВ (ОР 1,30, 95% ДИ: 1,02-1,65) [7]. Наиболее масштабный метаанализ, посвящённый сравнению всех стратегий реперфузионной терапии, показал отсутствие статистически значимых различий по частоте "больших" кровотечений между когортами ТЛТ, первичного ЧКВ и ФИС. В свою очередь, ФИС не сопровождалась увеличением риска развития инсульта в сравнении с ТЛТ, однако при первичном ЧКВ, в сравнении с другими подходами к реперфузионной терапии, частота инсультов была ниже [12]. Метаанализ, включающий не только рандомизированные, но и наблюдательные исследования, продемонстрировал аналогичные результаты. Несмотря на относительное увеличение риска кровотечений в период госпитализации, частота крупных кровотечений за 30 дней и 12 мес. наблюдения в группе ФИС не отличалась от группы первичного ЧКВ [17].

Стоит отметить, что большое количество исследований сравнивало тромболизис, проведенный в стационаре с ЧКВ, поэтому время открытия коронарной артерии было одинаковым, тогда как догоспитальный тромболизис дает значительное преимущество во времени начала реперфузии. Поэтому в исследованиях с догоспитальным тромболизисом получены преимущества ФИС. Это в очередной раз говорит о первостепенности временного фактора в лечении ИМпST.

Проблема соблюдения времени до первичного ЧКВ

Хотя современные руководства по диагностике и лечению пациентов с ИМпST рекомендуют первичное ЧКВ в качестве предпочтительной стратегии [21][22], это часто невыполнимо.

В действующих рекомендациях при выборе реперфузионной стратегии ИМпST необходимо ориентироваться на временной интервал 120 мин от постановки диагноза до открытия инфаркт-связанной артерии [23]. Но как в реальной клинической практике, так и в клинических исследованиях достаточно большой процент пациентов подвергаются так называемому "позднему" ЧКВ, когда при выборе стратегии первичного ЧКВ в итоге не удается уложиться в рекомендованный временной интервал.

По результатам российского регистра Регион ИМ, первичное ЧКВ было выполнено 60,6% пациентов, изолированная ТЛТ проводилась 7,4%, фармакоинвазивная тактика лечения применялась в 20,9% случаев [24]. Доля пациентов с первичным ЧКВ, которым было выполнено вмешательство в пределах 120 мин, составила 58%. То есть у 42% пациентов не были соблюдены рекомендации по своевременной реваскуляризации.

В крупном норвежском регистре с участием 21121 пациента с ИМпST только у 54% пациентов было проведено ЧКВ в рекомендованные сроки, у 11% была задержка ЧКВ до 180 мин, а у 7% — >180 мин. ФИС были подвергнуты 17% пациентов [25]. Выживаемость (медиана периода наблюдения 2,5 года) при ФИС оказалась сопоставимой с своевременным ЧКВ, и значимо лучшей по сравнению с отсроченным вмешательством.

В регистре, проведенном в Сиднее (n=2091), была зарегистрирована большая доля ФИС — 48%, 52% пациентов были доставлены на первичное ЧКВ [26]. Среди пациентов с первичным ЧКВ своевременно было проведено 68% вмешательств, а 32% — с задержкой. Смертность в течение 3 лет у всех пациентов с ЧКВ превысила почти в 2 раза этот показатель в группе ФИС (р<0,01). Сравнение числа летальных исходов при отсроченном ЧКВ показало в 3 раза большие цифры (20,2% и 6,2%, соответственно).

По данным исследования по доступности медицинской помощи при остром коронарном синдроме в России и влияния на летальность [27] доля пациентов, которым при ИМпST проводится ЧКВ, увеличивается. В этой работе доля пациентов, госпитализированных в течение первых 2 ч, в 2021г составила 25,9%. Летальность от ИМпST с 2016 по 2021гг не изменилась. В данном исследовании был выявлен более высокий вклад ТЛТ в снижение летальности при остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента ST по сравнению с ЧКВ у пациентов, госпитализированных в течение 24 ч от начала симптомов.

Эффективность ТЛТ при раннем обращении

Время от появления симптомов до реперфузии является важнейшим и доказанным предиктором прогноза пациентов с ИМпST [28][29].

Если ишемия кратковременна, повреждение миокарда почти полностью обратимо. В этом случае функциональные нарушения в кардиомиоцитах происходят без потери структурной целостности, с отличительными признаками отека. Известно, что при ранней реперфузии происходит абортивное течение ИМ. При продолжающейся ишемии происходит переход от абортивной стадии ИМ к стадии некроза, и количество серьезных осложнений возрастает от 2 до 10 раз [2].

Возможность применения догоспитального фибринолиза была установлена еще более 20 лет назад в ходе исследования ASSENT [30].

Одним из значимых результатов известного исследования STREAM был вывод о сравнимой эффективности ФИС с догоспитальным тромболизисом и первичным ЧКВ у пациентов с давностью начала симптомов <3 ч [15].

В крупном канадском регистре пациентов с ИМпST ФИС с применением тромболитика в половинной дозе была связана с более значимой динамикой сегмента ST и снижением частоты первичной конечной точки (смерть от всех причин, застойная СН, кардиогенный шок и повторный ИМ в течение 1 года), частота кровотечений при этом не увеличивалась [31].

По результатам Канадского регистра была изучена частота прерывания течения ИМ в зависимости от применяемой стратегии и времени от начала симптомов [32]. У пациентов с давностью развития симптоматики до 4 ч тромболизис привел к значимо большему количеству так называемых "абортивных" ИМ (со снижением ферментов ниже 2 норм и регрессом изменений электрокардиограммы) по сравнению с первичным ЧКВ (р=0,005). Максимальное преимущество ТЛТ было получено при еще большем сокращении времени от начала болевого приступа. Фибринолиз, проведенный в течение первого часа после появления симптомов, успешно прервал ИМ примерно у 31,1% пациентов с ИМпST. Пациенты, у которых ИМ был расценен как абортивный, имели значительное снижение числа госпитальных исходов (смерть/шок/застойная СН) (5,6% vs 13,6%; р<0,001).

Исследование CAPTIM показало преимущество догоспитального фибринолиза по сравнению с первичным ЧКВ по показателю 30-дневной смертности у пациентов с ИМпST и временем от начала симптомов до 2 ч [33].

Позднее связь между стратегией реперфузии и временем от начала появления симптомов была изучена в комбинированном анализе исследований CAPTIM и WEST (1168 пациентов с ИМпST) [34]. В оба эти исследования включались пациенты с давностью болевого синдрома до 6 ч. Конечной точкой объединенного анализа была смерть в течение 1 года. По количеству летальных исходов не получено разницы в зависимости от проведения тромболизиса или первичного ЧКВ. При этом получена значимая связь между задержкой и лечением (р=0,043). Преимущество ТЛТ в снижении годовой смертности наблюдалось у пациентов с началом симптомов ≤2 ч (2,8% vs 6,9% при первичном ЧКВ, р=0,021), тогда как в более поздние сроки не наблюдалось никакой разницы в лечении (6,9% vs 6,0%, р=0,529, ОР 1,23, 95% ДИ: 0,61-2,46). Стратегия ранней ТЛТ продемонстрировала снижение смертности в течение 1 года по сравнению с первичным ЧКВ у пациентов с быстрым началом лечения.

Прямая зависимость между выживаемостью и временем от появления симптомов, которая наблюдается у пациентов, прошедших первичное ЧКВ, возможно, не удивительна, учитывая, что даже при оптимальных обстоятельствах, существующих для своевременного доступа к экспертному ЧКВ как в CAPTIM, так и в WEST, медианное время для его достижения составляло 189 мин; следовательно, только четверть пациентов перенесли ЧКВ в течение 148 мин с момента появления симптомов [34].

Во французском регистре FAST-MI ФИС на ранних стадиях развития ИМпST показала 30-дневные и годичные показатели выживаемости, сопоставимые с показателями при первичном ЧКВ [35].

Анализ 11-летнего внедрения догоспитального тромболизиса в арктических районах Норвегии показал взаимосвязь с временем начала ТЛТ и развитием СН и 1-летней смертностью (р=0,002 и р=0,01, соответственно) [36].

Применение различных алгоритмов выбора стратегии ведения пациентов с ИМпST в зависимости от времени начала симптомов демонстрирует хорошие результаты при проведении тромболизиса у пациентов с ранним началом заболевания и в регистровых работах [37][38]. Так, в наблюдении с применением протокола клиники Мэйо [37], где пациенты были разделены на 3 категории: первая группа пациентов, поступивших непосредственно в стационар с первичным ЧКВ, немедленно подвергалась вмешательству, пациенты с давностью симптомов >3 ч переводились из региональных госпиталей в стационар с возможностью ЧКВ, а пациентам с давностью болевого синдрома <3 ч вводился в региональном госпитале тромболитик. В результате госпитальная летальность и смерть в течение наблюдения (медиана 184 дня) оказалась наименьшей в группе тромболизиса, по сумме показателей смерть и повторный ИМ существенной разницы между группами не было.

В Венском регистре пациентов с ИМпST [38] применение тромболизиса оказалось сопоставимым по эффективности с первичным ЧКВ у пациентов с давностью симптомов 2-3 ч, преимущество ЧКВ было получено только у позднее обратившихся за медицинской помощью. Стоит учесть, что первичное ЧКВ сравнивалось не с ФИС, а только с тромболизисом, часть из которого была проведена на госпитальном этапе.

Рекомендации 2019г канадских Общества кардиологов и Ассоциации интервенционной кардиологии предлагают рассматривать ФИС как альтернативу первичному ЧКВ для пациентов с ранним обращение за медицинской помощью (появление симптомов <3 ч) при низком риске кровотечения [39].

Время от появления симптомов должно быть ключевым фактором при выборе реперфузионной терапии для ИМпST [34].

Заключение

В рамках совета экспертов были рассмотрены вопросы выбора реперфузионной стратегии у пациентов с ИМпST.

Обсудив доказательную базу по применению различных стратегий лечения ИМпST, полученную за последние 25 лет, сделаны следующие заключения:

— большинство доказательств о преимуществе ЧКВ перед ТЛТ получены >15 лет назад, когда не применялись современные антитромботические препараты, а частота радиального доступа при ЧКВ была невысокой;

— в значительном количестве исследований доказана эффективность первичного ЧКВ по сравнению с изолированной ТЛТ. Корректным является сравнение ФИС с первичным ЧКВ;

— часто доказательства большей эффективности первичного ЧКВ основаны на исследованиях, в которых применялся госпитальный тромболизис, что не дает ожидаемого выигрыша во времени для ФИС;

— в современной реальной клинической практике не представляется возможным у всех пациентов, направленных на первичное ЧКВ, обеспечить время до открытия инфаркт-связанной артерии до 120 мин;

— учитывая данные клинических исследований и регистров, у пациентов с давностью начала симптомов до 2-3 ч есть вероятность абортивного течения ИМ. Этой группе пациентов немедленно проведенный на догоспитальном этапе тромболизис может значительно улучшить прогноз.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.